华斌注：休假几天归来，打开邮箱就看到张武教授发来的邮件。
5年前，但是已经76岁高龄的张武教授被确诊为肺癌，伴有锁骨上淋巴结和纵膈淋巴结转移、心包积液、胸腔积液。分期为肺癌Ⅲ－Ⅳ期，失去手术治疗机会。初期的靶向治疗3个月出现耐药，紧接着的常规化疗效果不佳且不能耐受，常规放疗效果不显病伴有严重并发症出现。这种情况下，张武教授查阅大量文献，与相关的专家一起为自己制定了更为个性化的治疗方案，其中肿瘤内化疗药物治疗就是这些治疗方案的一部分。迄今，张武教授已经带瘤生存5年，生活质量相当高。他还定期为进修医师讲课，编写专著。下面的文章就是80岁高龄的张武教授在治疗过程中亲自查阅文献撰写的综述——“瘤内化疗药物注射技术进展”。
超声或CT引导瘤内化疗药物注射技术进展
张武梁丽
（医院超声科肿瘤化疗科）
年Bateman首先将化疗药物环磷酰胺以瘤内注射方式用于局部肿瘤包括乳癌、肝癌等例晚期肿瘤患者的治疗，开启了瘤内化学疗法（intra-tumoralchemotherapy）的先河。此后，国内外学者在超声或CT影像引导下，对于瘤内化疗药物注射治疗进行过不少探索和研究，取得了可喜的进展。作为微创性介入性治疗技术之一，瘤内化疗药物注射的临床应用有不少独特的优点，迄今却几乎鲜为人知或被临床重视。瘤内化疗远比传统化疗方法对肿瘤杀伤力强，产生全身性毒副作用却很低；它还可以弥补其它介入性治疗肿瘤包括射频消融的某些不足（例如紧贴大血管的肝癌小结节）；它经济实用完，全可以作为“多学科整合或会诊，制定个体化最佳肿瘤综合治疗方案”（肿瘤治疗先进理念）的选项之一。我们认为，瘤内化疗药物注射确实有其临床应用和发展前景，也有待介入超声工作者研究如何将此项技术加以进一步完善和推广，造福于广大肿瘤患者。
一、瘤内化疗药物的缓释作用应用研究
在过去10多年里，瘤内化疗临床研究应用显著增多。德国学者Vogl等报告，采用侧孔（6个）细针在CT引导下，瘤内注射（平均3.1次）具有缓释作用的顺铂/肾上腺素凝胶（胶原蛋白载体），治疗原发性和转移性肝癌，取得了肯定的疗效：9例小肝癌13个病灶，肿瘤体积平均减半（29.2ml→14.5ml），平均生存期14.1个月；8例结/直肠转移癌17个转移灶（平均77.4ml），采用同样的瘤内化疗药物注射，也收到较好的效果，尽管转移病灶局部控制率不及原发性肝癌（38%vs71%），但生存期仍有14.5个月。结果表明，具有缓释作用的瘤内化疗的副作用轻，有短暂的局部疼痛（76%）、多汗（30）、恶心、呕吐（53%）等。但其优点相当显著：既可增强抗癌疗效，还可减少全身性化疗细胞毒性药物常引起的严重毒副作用。
人所共知，年日本学者Sugiura将无水酒精瘤内注射(PET)成功地用于治疗肝癌。其作用机制主要是乙醇迅速导致肿瘤组织的凝固性坏死。我国学者于保法巧妙利用无水酒精与高浓度化疗药物混合进行瘤内注射，发现此法不仅会迅速导致肿瘤组织坏死，还能够形成一个质软的组织凝固块，它兼有长时间缓释化疗药物的作用，为此提出利用肿瘤自身凝固块作为“抗癌药物缓释库”进行肿瘤治疗的新概念（当代医学杂志，年）。于保法缓释库的化疗药物动力学研究发现：①缓释库内高浓度、具有强大杀伤力的抗癌药如Ara-C，其半衰期比单纯Ara-C瘤内注射延长27倍（minvs6min）；②化疗药物与无水酒精联合注射15min后“缓释库”内化疗药物浓度设定为%，4hr、24hr以后分别缓慢降至82%和60%；而全身性/静脉给药后4hr、8hr、24hr药物浓度猛然降低至16%、0%和0%。以上结果，为这种大剂量、长时间局部强力杀灭肿瘤细胞和组织，提供了实验依据。年作者们通过临床中晚期肿瘤例治疗研究，表明上述瘤内注射化疗药物加上无水乙醇的“缓释库”技术，可以明显延长患者生命，而不产生“全身性化疗”引起的严重毒副作用。其理由是：全身性细胞毒化疗，药物＞95%分布于全身各器官系统，特别是免疫系统，往往产生严重的毒副作用；反之，进入局部肿瘤内的化疗药物不足5%，更何况化疗药物对肿瘤的作用时间如此之短暂。上述通过缓释库抗癌药物瘤内注射治疗的新理念，年在第89届国际癌症年会上被认为是肿瘤化疗用药途径的重大技术革命。
二、瘤内化疗与肿瘤免疫增强研究
肿瘤介入治疗种类繁多，可分两类：①血管内灌注法，如肝动脉/门静脉栓塞与化疗；②瘤内/靶向穿刺法，如经皮酒精瘤内注射（PET）、肿瘤/微波消融、激光、冷冻消融等，以上已被国内外学者公认为比较成熟的肿瘤临床治疗技术。其实，还应包括化疗药物的瘤内注射——肿瘤局部化疗。我国林礼务等10多年来还陆续开展缓释蓖麻毒素和复方中药“99克星”的实验研究。上述技术各有所长和特色。但从肿瘤免疫角度来说，肝动脉/门静脉栓塞与化疗，通常使人体免疫功能和肝功能下降；瘤内局部热消融技术，通过减轻肿瘤负荷，已有学者认为可使免疫功有所改善，但其改善程度和实际的临床意义如何颇具争议（吕明德，年）。而其中，瘤内化疗、冷冻凝固引起的肿瘤组织坏死，往往引发后续炎症反应，也许有一定的促进抗肿瘤免疫功能的作用。20世纪80年代曾有两项早期临床研究认为，瘤内化疗可能提高全身免疫能力。其中一组为33例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌转移患者，有15例病情得到缓解，14例肿瘤消退，4例无效。另有学者用22G细针在超声引导经皮对12例晚期癌症患者进行氨甲碟呤、氟尿嘧啶、环磷酰胺多药联合瘤内注射，其中60%患者病情得到控制或肿瘤消退。但是学者们普遍认为，自体肿瘤坏死产物因无抗原性或抗原性很弱，故对自体肿瘤免疫力提高有很大难度，易使残余癌和转移癌免疫逃逸和肿瘤复发。据称,我国学者林礼务等（-年）还曾用缓释蓖麻毒制剂、99-克星（中药）进行瘤内注射治疗肝癌的基础和临床实验包括免疫学研究。
免疫增强佐剂半抗原与瘤内化疗药物联合注射的启示
半抗原（hapten）——免疫增强佐剂（immuneenhancingadjuvant简称“佐剂”），它本身是小分子，不具有抗原性，但小剂量同有关抗原如蛋白质搭配一起或预先注入机体/瘤体，可增强抗原的免疫免疫应答反应，从而用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗。“佐剂”半抗原有多种类型，其中有卡介苗（BCG）、二硝基酚/三硝基酚（DNP/TNP）、油剂和乳化剂等。
我国学者于保法在年采用学者们常用于制备人工抗原的半抗原——二硝基酚（DNP），将它与化疗药物等联合瘤内注射，使肿物形成凝固性坏死的组织块，佐剂DNP还能够对大量肿瘤坏死产物中多种蛋白成分进行修饰，从而增强肿瘤肿瘤坏死产物的抗原性，并激发机体抗肿瘤免疫能力。经其实验研究如核医学示踪、若干免疫学指标测定和电镜观察说明，能够显著增强局部和全身性抗肿瘤免疫反应。于保法将这种“缓释库”——瘤内化疗兼诱发自身免疫的新技术作为一个发明项目，先后取得了美、中、澳三国发明专利（、、年）。迄今，其药物配伍的具体细节尚未公布。关于化学免疫治疗药物和缓释库的组成原理，可参见下面示意图（图1）
图1化学免疫治疗药物和缓释剂组成示意图（于保法，）
（注：现今，缓释剂乙醇已经不再使用，可能改用注射用白眉蛇凝血剂；推测佐剂DPN可能被二羟丙茶碱取代；抗癌药组合可选柔克比星、吉西他滨、培美曲塞。正式产品或许不久上市）
三、缓释库—瘤内化学免疫治疗的若干要点
1.主要采用CT或超声引导，对局部肿瘤精准靶向定位。
2.针具：采用细针经皮穿刺，使穿刺操作更加安全。常用23G×15cm/25G×9cm细针。必须配用10ml、20ml高压注射器，以保证高效，可在几秒钟至几分钟内完成对某个肿瘤的注药操作。
3.缓释药：可能是白眉蛇血凝酶注射液（hemocoagulaseinjection，外科、耳鼻喉科、妇科常用），并非无水乙醇。这种凝血剂与化疗药物的联合瘤内注射，形成质地较软的、看来是促进肿瘤液性坏死的自身凝固块，实现肿瘤内化疗药物缓释,起到局部大剂量、长时间杀灭肿瘤的作用。
4.多种化疗药物联合应用：宜采用2～3种不同的化疗药（全部FDA通过）。例如，胰腺癌、肺癌可选柔克比星、吉西他滨、培美曲塞。研究表明，多种化疗药联合，比单一化疗药抗癌疗效有显著性差异。
5.加入半抗原（DNP，目前可能被二羟基茶碱取代）：诱导增强系统性免疫能力，以增加局部抗癌疗效，看来有抑制已扩散到其它部位的转移瘤生长作用，可提高肿瘤患者生存率。
4.个体化用药：根据肿瘤的大小，计算瘤内注入的剂量（复合药物配方）。以肝癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌为例：①≤5cm的肿瘤，肿瘤直径（cm）×2（单位：毫升）；②＞5cm的肿瘤，肿瘤直径（cm）×1.5（单位：毫升）。疗程：通常每周瘤内注射一次，共2～3回。
5.瘤内注射常见副作用：①局部疼痛，可能与混合药物刺激腹膜或胸膜疼痛和病灶内压力剧增有关。注射前一小时，可常规给予口服可待因或肌注镇痛剂进行预处理。②瘤内注射后1～3天内部分患者如肺癌可能有不同程度发热，咳嗽、吐痰，极小量气胸（通常无需处理，自行吸收）。③其他如胃肠肿瘤，可能有少量黑便或便血等。
瘤内化疗注射后，可能需要卧床休息数小时。是否需要住院观察，由医生根据患者具体病情酌定。
四、适应证
由于瘤内化疗采用CT/超声引导的细针穿刺（23G-25G），更加微创、安全。适应证比较广泛，包括：
1.胸腹部和盆腔多种器官的原发性局灶性肿瘤，如肺癌、胸膜和纵隔肿物，肝癌、胰腺癌、肾癌等，也可选择性用于转移性肿瘤。
2.肢体多种软组织恶性肿瘤、骨肉瘤，乳房、淋巴结等浅表器官恶性肿瘤。
根据几个医疗中心的临床治疗经验。据称，适应证其实更为广泛。除CT、超声引导外，还增加内镜引导，开展过食管癌、胃癌、肠癌、晚期宫颈癌、中晚期前列腺癌等实体肿瘤（引自于保法主编《瘤内化学诱导免疫治疗指南——肿瘤介入化学免疫治疗学》，人民军医出版社，，-）。
术前准备、技术方法、注意事项、穿刺治疗合并症及其处理：上述各部位器官不同肿瘤的缓释库化学免疫治疗的这些项目不尽相同。限于篇幅，在此从略。
五、临床意义
瘤内化学免疫——缓释库治疗技术，是微创介入治疗局灶性肿瘤、高效杀灭癌细胞的新手段。采用CT或超声引导细针穿刺，使肿瘤治疗的适应证范围更加宽广。远比传统化疗靶标明确，对多种类型肿瘤的杀伤力强大，几乎无耐药性，全身性毒副作用小,患者容易耐受。它操作方便、安全，便于重复治疗。大量临床应用证明，能够显著提高患者的生活质量、延长病人生命。因此，这一技术值得加以推广。对无法或拒绝手术/放疗，以及不适合普通化疗、靶向药物治疗或已发生耐药作用的患者，可能是很好的选项之一或良好的补充。我们认为，瘤内化疗免疫方法如果联合当今大力提倡先进的抗肿瘤细胞免疫检验和个性化治疗方法（注：比较昂贵），将会取得更好的疗效。
六、瘤内化学免疫治疗存在的问题
1.缓释库疗法专利技术只在北京、济南、东平三医院开展，医院成千上万肿瘤病人选用。医院临床应用已10多年，积累达三万例的治疗经验，遗憾的是，有关科研报告、临床经验教训总结、技术改进等发表的文献寥寥无几。各地肿瘤研究中心、医院各科临床专家和外科医生，广大的超声/CT介入性治疗和影像工作者，对具有我国自主知识产权的“缓释库治疗新技术”知晓率很低，甚至全然不知。为此，我们呼吁引起临床肿瘤内外科学者、从事介入治疗的超声/CT等影像工作者、微创外科医师的普遍
