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胰胆肿瘤多学科（MDT）研讨会
年05月27日（周一）下午14:00-17:00，医院门诊七楼第一会议室举办了胰胆肿瘤多学科第95次研讨会，会议由普外科主任邵成浩教授主持，与会者包括肿瘤内科焦晓栋主治医师、消化内科胡平芳主治医师以及普外科、肿瘤科、消化内科、影像科等科室的医生。此次会议分为两部分，第一部分为学术讲座，医院普四科梁兴、彭俊峰医师讲课；第二部分为5例胰胆肿瘤病例讨论。
学术讲座
一、普外四科梁兴医师DefiningandPredictingEarlyRecurrenceinPatientsWithResectedPancreaticDuctalAdenocarcinoma
约翰霍普金斯大学和荷兰乌得勒支大学年在AnnualofSurgery上发表论著，对其中心数据库中自~年行手术治疗的可切除胰腺导管癌患者进行了回顾性研究。对目前胰腺癌术后复发早晚期进行定义，以及对其相关危险因素进行分析。其排除标准为：R2切除患者；术中发现远处转移；术前行新辅助切除患者；术后90天内死亡患者；因术后外院随访致数据不全；因复发或死亡致随访少于24个月；需排除黄疸致术前总胆红素5mg/dl，术后CA获得于术后2个月；Lewis抗原阴性。共计例患者，纳入研究例。随访策略为：医院门诊随访；术后前2年，每6个月至少复查1次胸部、上腹部、骨盆CT，随后5年，每年1次（MRI、PETCT作为辅助）；CA术后每6个月复查一次。通过无病生存期（RFS，胰十二指肠切除术后至复发或（未复发患者）末次随访日期）、复发后生存期（PRS，自术后复发日至死亡或末次随访日期）、总生存期（OS，胰十二指肠切除术后至死亡或末次随访日期）进行分析，结果如下：患者中位随访期：24.2个月。中位无病生存期（例患者复发）：11.7个月。33.6%多处复发，25.2%仅局部复发，24.4%仅肝脏复发，14.1%仅肺复发，2.7%其他（脑、骨、卵巢转移）。中位总生存期：24.8个月（例患者在平均随访71个月后仍存活）。复发患者中位总生存期：21.1个月。中位复发后生存期7.5个月。通过最佳cut-off曲线，计算出当定义早期复发为12个月内时，早期复发与晚期复发在患者生存预后上差异最为显著。以此定义患者早晚期复发组后，两组间肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移、微淋巴管侵犯、术前术后CA水平、Charlson年龄合并症指数（CACI）、并发症Clavien-Dindo分级、术后放化疗情况具有显著性差异。其后进一步分析术前术后CA19-9水平，利用AUC曲线，分析得出术前CA:U/ml；术后CA:37U/ml与无病生存期及复发早晚最为相关。同时CACI、肿瘤大小、术后并发症CD分级、淋巴管侵袭、淋巴结转移、R0/R1切除、术前术后CA水平、术后是否辅助治疗为胰腺癌术后复发早晚的相关危险因素。
二、普外四科彭俊峰医师Lysosomeinhibitionsensitizespancreaticcancertoreplicationstressbyaspartatedepletion
胰腺癌是乏血供的肿瘤，肿瘤细胞处于营养相对缺乏的环境，因此肿瘤细胞通过细胞内或者细胞外机制如自噬、内吞作用等进行补救。细胞自噬以及内吞作用包裹的大分子物质，经功能状态的溶酶体降解后可成为细胞代谢所需的营养底物。胰腺导管腺癌（PDAC）细胞具有较高的溶酶体活性，抑制溶酶体的功能可以抑制PDAC细胞的增殖和肿瘤的生长。但是，伴随PDAC细胞中溶酶体抑制出现的细胞效应机制尚未被系统地研究过。近期，加州大学洛杉矶分校TimothyR.Donahue教授团队在美国国家科学院院刊（PNAS）发表的一项研究发现，抑制溶酶体功能可造成PDAC细胞中的天冬氨酸（asparate）耗竭，诱导PDAC细胞出现复制压力（replicationstress），PDAC细胞通过复制压力应激反应（replicationstressresponse，RSR）应对，抑制RSR通路中的蛋白激酶可使PDAC细胞对复制压力更为敏感，增强CQ对PDAC细胞的杀伤作用。
寻找新的治疗靶点和更有效药物治疗方案一直都是胰腺癌基础和临床研究领域的热点问题。一些研究发现自噬在PDAC肿瘤生长中发挥重要作用，CQ可以抑制溶酶体的功能，进而抑制细胞自噬。许多基础研究均表明CQ对PDAC细胞显著的杀伤作用，但是已有的临床研究结论表明CQ无论使单药还是与目前标准的化疗方案联用均疗效甚微。本研究发现抑制细胞的RSR可以增强CQ对PDAC细胞的杀伤作用，CQ与RSR抑制剂联合使用具有更好的抗肿瘤作用，这可为进一步的临床研究提供思路，具有一定的转化意义。
病例讨论
一、普外四科梁兴医师：胰头体占位1例
患者中年女性，因“间断头晕乏力伴怕冷出汗3年余”就诊。患者3年余前开始偶尔出现头晕乏力，伴怕冷出汗，发作时无晕厥、抽搐、气急等伴随症状。症状皆为夜间发生，数小时后自行缓解。医院检查及特殊治疗。2月余前再次发作，医院就诊，查血糖1.97mmol/L，行胰腺CT增强提示“胰尾部结节，符合胰岛细胞瘤表现”。出院后定期检测血糖，空腹血糖于3.0-6.0mmol/L波动。频繁进食，未出现明显不适症状。为求进一步治疗来我院就诊。患者既往无特殊，入院查体未及明显异常。外院血检验:葡萄糖1.97mmol/L，糖化血红蛋白4.9，甲状腺功能均正常，肿瘤标志物检查：细胞角蛋白19片段9.3ng/mL（正常值0-3.3）。本院血检验:血常规无异常，葡萄糖2.8mmol/L，糖化血红蛋白5.0，甲状腺功能均正常；肿瘤标志物检查：神经特异烯醇23.5ug/L（正常值小于16.3），癌胚抗原5.19ug/L（正常值0-5），胰岛素和C肽释放试验均在正常范围；腹部MRI增强（-05-24，我院）:T1低信号，T2高信号，增强扫描呈现强化。
普外四科陈丹磊副教授：该患者临床症状有空腹后低血糖症状，症状发生时血糖低于2.8mmol/L,进食或补充葡萄糖后症状可缓解，属于比较典型的Whipple三联征的临床表现，胰腺增强CT提示胰尾部一富血供病灶，增强扫描后明显强化，诊断考虑胰岛素瘤，但是血检验里胰岛素和C肽等指标并未见明显异常，另外还可行生长抑素受体显像（SRS）进行定位诊断。对于该患者，治疗方式可选腹腔镜手术，肿瘤位置比较表浅，术中可考虑行肿瘤剜除术或胰体尾切除术。
消化内科胡平芳主治医师：该患者有比较典型的Whipple三联征临床表现，可结合患者低血糖时血清胰岛素/血糖（IRI/G）的比值来进行定性诊断，如果比值0.3可作为胰岛素瘤的重要依据。根据患者的临床症状及目前影像学检查，诊断首先考虑胰岛素瘤。该患者也可行超声内镜检查，由于其敏感性高，可检测出其他较小病灶。
普外科邵成浩主任：胰岛素瘤的诊断主要涉及到定性诊断及定位诊断，该患者临床表现符合胰岛素瘤的Whipple三联征，这是其中一条定性诊断依据，另一条依据是低血糖时血清胰岛素/血糖（IRI/G）的比值，如果比值0.3具有重要参考价值，即使比值0.3也不能排除，这是由目前胰岛素检测方法所决定的。对于临床症状不典型的患者，行72h饥饿试验及OGTT可检出绝大多数胰岛素瘤病人，同时需要与反应性低血糖、颅内疾病等相鉴别。胰岛素瘤的定位诊断，对手术方式的选择有重要帮助，主要检测方法有CT、MRI和超声内镜及SRS，既往有DSA和经皮经肝门静脉采血测定胰岛素（PTPC），由于有创操作，已逐渐被淘汰。胰岛素瘤的根治性的治疗方法是手术切除肿瘤，能否完整切除肿瘤是关键，所以术前需要进行详细定位，根据肿瘤生长的具体部位及数量决定手术方式，避免遗漏较小的病灶。术中切除肿瘤后监测血糖水平对于胰岛素瘤是否完整切除有指导意义，一般完整切除肿瘤后半小时后血糖即有明显上升，术后需注意监测患者血糖，防止反跳性的高血糖发生，多数患者血糖水平会在一两周内恢复正常水平。
二、普外四科滕世峰医师：胰头恶性肿瘤新辅助化疗后1例
患者中年女性，因上腹部饱医院，行胃镜检查提示胃糜烂，予以内科保守治疗后症状无明显缓解，查上腹部增强CT提示胰头钩突癌伴周围淋巴结转移，腹部增强MRI提示胰腺钩突癌伴周围浸润，肠系膜侵袭可能，肠系膜淋巴颈囊肿，盆腔少量积液；之后来我院就诊，查肿瘤指标CA：.9U/ml，行胰腺钩突占位EUS+FNA，病理报告提示见极少量异型胰腺上皮细胞，结合临床考虑为腺癌，遂行AG方案化疗（白蛋白紫杉醇mg+吉西他滨1.6ivggtD1,8,15四周方案），化疗期间查肿瘤指标CA：U/ml。完成化疗后复查腹部增强CT提示胰头钩突癌伴周围淋巴结转移，PET-CT提示胰腺癌化疗后，胰头钩突软组织肿块并FDG摄取增高，考虑胰腺癌治疗后仍有活性，相邻肠系膜上静脉，相邻十二指肠壁受累及，腹膜后小淋巴结并FDG轻度摄取增高转移淋巴结不除外；化疗后查肿瘤指标CA：.1U/ml。我院CT提示胰头部见一长径约2.5cm类圆形软组织密度影，其内可见空气密度影，增强扫描呈不均匀轻中度强化，与邻近十二指肠分界不清，腹膜后未见肿大淋巴结。
普外四科汤靓主治医师：根据患者的影像学检查、肿瘤指标及穿刺活检的病理结果，胰腺癌诊断明确。影像学提示肿瘤位于胰头钩突部，肠系膜上动脉（SMA）被肿瘤包绕超过°，部分肠系膜上静脉（SMV）受侵狭窄，属于局部进展期胰腺癌，根据指南先行新辅助化疗，2个疗程后复查肿瘤较前缩小、肿瘤指标较前下降明显，遂继续完成后续2个疗程新辅助治疗，再次复查，影像学提示肿瘤大小基本稳定，但是肿瘤指标较前有所升高，肿瘤可能已产生耐药。需要评估接下来是选择更换药物治疗方案还是行手术治疗。
肿瘤内科焦晓栋主治医师：该患者诊断是明确的，最开始评估属于局部进展期胰腺癌，肿瘤指标基线水平较高，行2个周期新辅助化疗后肿瘤指标呈明显下降趋势，比较符合实体瘤的治疗规律，而在4个周期化疗后，肿瘤指标有所回升，考虑出现耐药情况，目前对于实体瘤行常规化疗方案，出现耐药时间多在4-6月。对于行新辅助治疗的实体瘤，如果2个周期治疗后有手术机会，尽量行手术治疗，因为超过4个周期后，肿瘤缩小的机会不大，治疗可能无效，有可能出现肿瘤进展的情况，所以如果有手术机会，尽早行手术治疗。从患者整体治疗的角度，该患者目前如果有手术机会，需要尽量争取；如果手术不能达到完整根治性切除，可考虑行介入、放疗等其他手段控制肿瘤生长，药物治疗可调整为奥沙利铂联合氟尿嘧啶的FOLFOX方案，这是对于标准一线方案治疗耐药后的二线方案。
普外四科刘安安副主任：该患者行4个周期新辅助治疗后，肿瘤体积一直在缩小，但肿瘤指标并未降至正常，并且出现反复，PET-CT提示腹膜后小淋巴结仍有代谢增高，整体治疗效果可能不太理想。对于该患者目前可能是行手术切除的唯一窗口期，手术切除的难度较高，可行手术探查，如能完整切除肿瘤，对于后续治疗应该有帮助。
普外科邵成浩主任：同意上述观点，该患者胰腺癌诊断明确，行新辅助治疗2个周期后肿瘤大小及肿瘤指标均有改善，虽然4个周期后虽然肿瘤体积继续减小、动脉被包绕程度进一步减轻，但是肿瘤指标出现反弹，这提示肿瘤可能出现了进展。有文献报道，对于术前行新辅助治疗后肿瘤指标不能降至正常范围的患者，预后可能较差。该患者手术切除难度较高，虽然肿瘤有缩小，主要风险在于肠系膜上血管的分离，尤其是静脉的分离切除重建，由于SMV近端已闭塞，各静脉属支汇合部较短，周围侧支循环扩张，解剖过程中易出血，术前需充分准备，术中仔细操作，降低出血风险。
三、普外四科滕世峰医师：胰颈占位1例
患者中年男性，因“上腹部隐痛不适2月，加重伴胀痛不适20天”就诊，患者于2月前无明显诱因下出现隐痛，程度较轻，未就诊，20天前感症状加重，伴有明显胀痛，自服阿莫西林+斯达舒，症状稍缓解，次日症状再次发作，口服消炎利胆片+诺氟沙星胶囊，症状未缓解，后就诊于外院，查血淀粉酶：IU/L，B超提示：胆囊增大，胆囊内胆汁淤积或泥沙样结石，胆总管上段扩张，胰腺回声欠均匀，行上腹部MRI增强提示：胰头部肿块，胰头MT可能。为进一步治疗入我院。既往患者高血压史6年余，目前口服拉西地平，血压控制可，多年吸烟饮酒史，余无特殊。入院查体：全身皮肤、巩膜轻度黄染，不伴皮肤瘙痒，余未及明显阳性体征。入院后查血常规（WBC：11.0*/L↑，N：85.1%↑，Hb:98g/L↓）,肝功能(TB:.2umol/L↑，Alb36.2g/L↓，ALT:96U/L↑，AST:77U/L↑,AKP：U/L↑,γ-GT：U/L↑),尿常规(尿胆原（+++），尿蛋白（++），尿酮体（+）),肿瘤标志物(CA：.70U/L↑，CA：62.44U/L↑)。PET-CT提示胰头钩突区软组织肿块并FDG摄取增高，考虑为恶性肿瘤，胰头周围及腹膜后淋巴结转移。胰腺肿胀并FDG摄取增高，考虑合并胰腺炎。
普外四科汤靓主治医师：该患者影像学提示胆囊增大，胰头部乏血供占位，PET-CT提示胰头钩突区软组织肿块代谢增高，结合肿瘤指标升高，诊断考虑胰腺癌。根据患者胰腺增强CT可见肿瘤未侵犯腹腔干、肝动脉、肠系膜上动静脉等重要血管，可考虑行手术治疗。患者目前血象较高，可能合并有胆道感染，可先行抗感染治疗，待感染控制后再行手术。
普外科邵成浩主任：该患者胰腺癌诊断基本明确，已经出现胆囊增大，胆道梗阻的表现，胰体尾主胰管出现扩张，结合患者腹痛的临床表现及淀粉酶升高，应该属于胰腺炎导致血象升高。目前患者已出现黄疸症状，胆道扩张不明显，仅胆囊增大，暂不宜行PTCD减黄，如果梗阻不能解除，黄疸会进一步加重，肿瘤可能继续进展，可考虑先行手术探查，避免长时间胆道梗阻导致肝功能进一步恶化，丧失手术机会。由于患者目前合并有胰腺炎，肿瘤周围会有大量炎症水肿，如果术中粘连严重，肿瘤难以完整切除，可考虑先行胆肠吻合并取活检，待肝功能恢复后先行新辅助化疗。
四、普外四科汤靓医师：胰体囊实性占位1例
患者中年女性，因“左上腹痛3月”就诊。患者3月前无明显诱因出现左上腹疼痛，无其他伴随症状，医院行MRI检查示：提示胰腺癌，胆胰管扩张。患者既往高血压病史20年，口服缬沙坦控制良好；糖尿病病史10年，予胰岛素+二甲双胍控制尚可，余无特殊。入院查体未及明显阳性体征，查血常规、肝肾功能未及明显异常，肿瘤指标升高（CA：.30U/ml）。PET-CT提示胰体部软组织肿块合并FDG摄取增高，胰尾萎缩伴胰管扩张，考虑为胰腺癌并累计相邻胃壁可能；胰腺周围小淋巴结并FDG摄取增高，考虑淋巴结转移可能。
普外四科汤靓主治医师：该患者根据影像学资料及肿瘤指标，诊断考虑胰腺恶性肿瘤，目前未见明显远处转移，可考虑行手术治疗，手术方式考虑行胰体尾脾切除，如术中发现胃壁侵犯，可合并部分胃壁切除或近端胃切除。
普外科邵成浩主任：该患者诊断基本明确，考虑胰体恶性肿瘤，如无远处转移可常规行胰体尾脾切除术，但由于肿瘤已侵犯脾静脉，冠状静脉已出现代偿性扩张，术中需注意保护。由于胰腺断端需靠近胰颈部，在分离胰颈上方门静脉时，如冠状静脉汇入门静脉位置较低，易发生误损伤。对于比较肥胖的胰体尾肿瘤的患者，离断胰腺及脾血管后，可将胰体尾脾从后腹膜抬起，减低操作难度，避免一开始就直接游离脾门。
五、普外四科李倩楠医师：胰体占位1例
患者中年男性，因“体检发现胰腺占位4天”就诊。患者因腹痛后体检发现胰腺占位，行腹部增强CT提示胰腺体部低密度占位，胰腺肿瘤可能，胰管扩张，胰尾萎缩。来我院就诊，患者既往无特殊，多年吸烟史，入院查体未及明显阳性体征，血常规、肝肾功能、肿瘤指标等未见明显异常。超声内镜提示：胰体尾部占位：IPMC？，十二指肠降段黏膜糜烂。
消化内科胡平芳主治医师：该患者内镜下十二指肠乳头形态大致正常，乳头对侧黏膜结节状充血糜烂，触之易出血，超声内镜下胰头回声正常，胆管未见明显扩张，胰管全程扩张，胰头部胰管直径约3-4mm，体尾部胰管扩张明显，最宽处呈囊状，直径约38mm，内可见实性乳头状结构，范围约37*29mm，胰体尾部胰管直径约7-8mm，实质变薄，考虑IPMC可能。
普外四科侍力刚主治医师：根据患者影像学检查，可见胰管扩张，胰体尾部一囊性占位，与主胰管可能相通，诊断考虑胰腺导管内乳头状粘液瘤（IPMN），属于分支胰管型。由于超声内镜见囊肿内可见实性乳头状结节，囊肿已超过3cm，属于高危因素，需要行手术切除。
普外科邵成浩主任：该患者从影像学检查可见胰体尾部囊实性肿瘤，胰腺增强CT可见肿瘤内壁结节轻度不均匀强化，胰管可见扩张，超声内镜未见十二指肠乳头分泌粘液，并且该囊实性肿瘤与主胰管相通，诊断考虑分支胰管型IPMN。对于分支胰管型的手术指征尚存在一定争议，由于不侵犯主胰管且恶变可能性较低，对存在高危因素时才考虑手术切除，如仙台指南指出分支胰管型需具备以下指征：有症状、无症状囊肿大于3cm、主胰管扩张大于6mm或存在壁结节。IAP指南则放开了肿瘤大小的限制，提出高危特征（建议切除）和可疑特征（建议进一步检查）的概念，高危特征包括：梗阻性黄疸、囊肿内有强化的实性成份、主胰管直径大于10mm；可疑特征包括：病灶大于3cm、囊壁增厚可强化、主胰管直径5-9mm、无强化壁结节、胰管变细和远端胰腺萎缩。该患者病灶已超过3cm且囊肿内有强化的实性成份，有手术指征，需行胰体尾切除术。
会议现场
作者：付志平编辑：彭俊峰
审校：陈丹磊总编：邵成浩
年5月27日
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