郭玉 王嘉锋 邓小明
上海，海军医院麻醉学部（郭玉、王嘉锋、邓小明）
国际麻醉学与复苏杂志,,39(05):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..05.
REVIEWARTICLES
根据全球肿瘤流行病数据统计，年全球新发癌症病例数为万，手术切除是大多数肿瘤的主要治疗方法，但残余癌细胞的局部复发和远处转移非常普遍，这导致了居高不下的病死率。近年来大量证据表明，肿瘤切除术以及围手术期各种因素所致的免疫抑制是促进肿瘤复发和转移的关键，同时也发现麻醉药物在预防癌症复发中的重要作用，即适当的麻醉策略可以提高这些肿瘤患者的长期生存率。本文旨在探讨围麻醉期因素即麻醉药物、麻醉技术等在减少术后肿瘤复发中的关键作用。
1 手术应激与癌症转移
循环肿瘤细胞（circulatingtumorcells，CTCs），即循环系统或淋巴系统中源于原发肿瘤灶的恶性细胞，其与原发灶内的肿瘤细胞保持平衡状态；当肿瘤切除术或癌症根治术促使这个状态失衡时，CTCs数量增多，侵袭能力增强，肿瘤复发率以及远处转移率将升高。此外，有研究表明肿瘤患者围手术期CTCs的大量增多与患者的预后紧密相关；同时肿瘤患者存在可检测的CTCs时间长，这也是影响癌症患者预后的一大因素。乳腺癌患者行乳房切除术后，其中59%的患者都能检测到CTCs，该研究的随访时间跨度为术后7~22年。
肿瘤细胞远处转移就意味着其成功躲过了免疫监视。自然杀伤细胞（naturalkillercell,NK）/CD4+1型T辅助细胞/CD8+细胞毒性T细胞是识别并清除肿瘤细胞的关键免疫细胞，可分泌肿瘤抑制因子，主要有IL-12、干扰素γ和TNF-α等。当肿瘤细胞逃脱免疫细胞的监控后，肿瘤细胞可分泌大量血管内皮生长因子和转化生长因子β，从而抑制免疫功能，形成免疫抑制状态。
手术过程可激活神经内分泌系统，促使一些免疫抑制因子大量生成和释放，如儿茶酚胺、前列腺素以及糖皮质激素等；同时也可使信号转导与转录激活因子3活性增强，而转录激活因子3是肿瘤发生的关键分子。手术应激过程也可抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的活性，并打破Th1/Th2平衡，导致促炎因子如IL-1/TNF-α大量释放。TNF-α可激活NF-κB和Src蛋白酪氨酸激酶，这都有助于肿瘤细胞的迁移和侵袭。
围手术期的特殊情况，如输血、低体温、低血压、低氧血症以及术后疼痛，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活都能影响肿瘤患者预后。输血是某些癌症病死率增加的独立危险因素，尤其是大量输注长期储存的血细胞时可导致免疫抑制、前列腺素增加以及NK细胞功能受抑制。术中低体温不仅仅造成血小板功能下降以及凝血级联反应，也增加了输血的需要，同时也抑制ＮＫ细胞功能。
2 麻醉药物与癌症进展
2.1 挥发性麻醉剂
研究发现吸入麻醉药可诱导肿瘤有丝分裂、血管生成和转移，并且其促肿瘤作用与血管内皮生长样因子和金属蛋白酶2/9的表达增加有关，这些因子可刺激血管生成以及降解细胞外基质从而增强癌症细胞的迁移能力。暴露于异氟醚的卵巢癌细胞表达胰岛素样因子及其受体增加，同时增殖能力也增强。低氧诱导因子（hypoxia-induciblefactors，HIF）发挥着细胞适应性调节作用，可促进细胞的生存；但同时HIF参与血管生成、能量代谢、增殖、转移和凋亡等过程。最近一项研究发现，暴露于七氟醚中的胶质瘤干细胞增殖能力和自我更新能力增强，这与HIF的表达有关；同时另一项试验证实HIF是暴露于七氟醚的肾癌细胞其迁移功能增强的主要原因。
年Wigmore等发表了一篇关于多例分别在静脉麻醉和吸入麻醉下行肿瘤切除术的癌症患者长期生存率的回顾性研究，其结论为：与静脉麻醉相比较，接受吸入麻醉药组的死亡风险比为1.46（95%CI为1.29~1.66）。
2.2 静脉麻醉剂
在一些动物实验中发现，氯胺酮可增强肿瘤迁移并抑制NK细胞功能；而丙泊酚可抑制炎症因子的分泌、保护NK细胞活性以及抑制肿瘤细胞扩散。丙泊酚可通过抑制前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE-2）、环加氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）以及HIF-1α的表达发挥抑癌或是降低癌症侵袭作用；PGE-2和COX-2在多种癌症中和表达增强，可选择性抑制巨噬细胞、中性粒细胞、Th1细胞和NK细胞，同时促进Th2功能。丙泊酚还可以抑制IL-1、TNFα、IL-6等炎症因子的分泌，以及刺激中性粒细胞一氧化氮的合成。
2.3 阿片类药物
阿片类药物广泛应用于围手术期疼痛管理，其对围手术期疼痛的控制有助于降低手术应激。早期研究认为阿片类药物可抑制免疫功能并促肿瘤转移，但这个观点现备受争议。阿片类药物的促肿瘤作用与其激活COX-2，促进PEG-2表达以及激活丝裂原活化蛋白激酶/蛋白激酶B信号通路有关。吗啡可促进淋巴管的生成，以及促进肥大细胞的活化和脱颗粒，并增强炎症因子的表达；同时吗啡可增加肿瘤负荷并降低生存率。Mathew等发现肺小细胞癌患者的癌细胞表面μ型阿片类受体（muopioidreceptor，MOR）的表达增加5~10倍。体外实验发现，吗啡和MOR激动剂可促进肺癌细胞的生长；抑制肿瘤细胞表面MOR和应用阿片类药物拮抗剂纳洛酮均可抑制肿瘤的生长和侵袭。
然而，阿片类药物与肿瘤免疫之间的关系复杂，也有研究表明吗啡对多种肿瘤有直接的抗增殖以及促凋亡作用。早前动物实验发现镇痛剂量的吗啡可抑制手术打击相关的肿瘤转移；最近的小鼠乳腺癌转移模型中发现吗啡不利于肿瘤生长、血管生成，并可促进术后恢复。此外，有研究者发现提前干预疼痛可带来好结果，并提出了术前给予吗啡的优化方案。
3 局部麻醉药与镇痛技术
近年来，多项临床试验和在体或体外研究提示，局部麻醉药具有一定的抑癌作用，主要机制可能包括：一是本身的抗炎作用而降低癌症复发率，即直接作用于肿瘤细胞以抑制其增殖和转移；二是区域麻醉技术可降低手术应激并减少术中阿片类药物的使用，间接地减少了促肿瘤细胞因素而发挥抑肿瘤作用。
早期试验发现局部麻醉药可促进成神经细胞瘤细胞凋亡，其促凋亡作用与多种半胱氨酸蛋白酶的激活相关，半胱氨酸蛋白酶3/8/9型的活化可诱导线粒体膜除极和细胞色素C释放；这一作用在乳腺癌细胞试验中得到了证实。
利多卡因、罗哌卡因和布比卡因对乳腺癌细胞DNA具有去甲基化作用，而肿瘤细胞DNA去甲基化可激活抑癌基因并抑制肿瘤的发展。局部麻醉药可通过电压门控钠离子通道（voltage-gatedsodiumchannels,VGSC）而发挥神经阻滞作用，最近研究发现VGSC与前列腺癌的侵袭性相关，卵巢癌细胞表面的VGSC亚型表达增强。此外局部麻醉药还可以与多种受体以及通道直接作用，如钙离子通道、NMDA受体等，也可拮抗椎管内NMDA受体发挥降低慢性疼痛的发生和抑制肿瘤增殖的作用。
Myles等在年实施了硬膜外镇痛对结直肠癌患者手术预后影响的试验，最后发现是否应用硬膜外镇痛技术与患者术后5年生存率和癌症复发率无明显联系；但接受硬膜外镇痛技术的患者其生存期相对延长1.5年。除结直肠癌外，多种癌症（如黑色素瘤、宫颈癌和喉癌等）相关调查研究先后展开，这些试验都表明全身麻醉复合硬膜外镇痛技术可明显改善无癌生存率并提高整体生存率。
4 总 结
本文回顾了麻醉药物和技术对肿瘤患者行肿瘤切除术后复发及转移的影响。尽管围手术期促进肿瘤细胞复发转移的因素很多，麻醉药物、技术和镇痛方法只是其中一小部分，但近年来体外和动物实验，以及小部分临床研究发现麻醉确实在肿瘤发展中发挥一定作用。吸入麻醉剂可诱导免疫抑制以及激活炎症反应，丙泊酚却有抑制肿瘤的作用，阿片类药物可促进肿瘤复发和转移，局部麻醉药却可通过多种机制发挥抑制肿瘤细胞的作用，区域麻醉与镇痛技术可能给癌症患者带来新的希望。但是目前临床证据仍较局限，我们需要更多的大样本多中心随机对照临床试验来解决这些问题。
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