撰文丨申静雯
责编丨迦溆
大约有90%癌症相关的死亡都是由于肿瘤细胞转移（Metastasis），这是在临床治疗方面急需解决的难题之一。为了从初级中肿瘤中转移出去，恶性肿瘤细胞会利用不同的方式进行迁移。MyosinII引发的肌球蛋白收缩控制着细胞骨架重塑和肿瘤细胞转移，高水平的MyosinII引发的肌球蛋白收缩是维持基于变形泡的迁移的关键因素。而且已有研究发现，此种迁移更有利于肿瘤入侵。另一方面，肿瘤相关的炎症反应也会在不同层面上促进肿瘤发生。炎症反应可由多种因子的分泌和免疫细胞的招募而引起。
近日，来自英国伦敦国王学院Sanz-Moreno研究组在Cell上发表了题为RegionalActivationofMyosinIIinCancerCellsDrivesTumorProgressionviaaSecretoryCross-TalkwiththeImmuneMicroenvironment的文章，揭示出MyosinII动态变化通过免疫微环境的分泌因子相互联系引发肿瘤发生，并通过此研究为抑制恶性肿瘤的迁移提供了可供参考的药物选择。
早在年和年，Sanz-Moreno研究组就已经揭示出ROCK-MyosinII对于肿瘤入侵和转移具有重要的作用。但是ROCK-MyosinII在此过程中你如何发挥作用的还不是非常清楚。在此篇文章中，对于ROCK-MyosinII在肿瘤转移中如何发挥功能进行了进一步的解析，揭示出一条非常新颖的调控方式，即发现MyosinII通过调控免疫因子的分泌从而调节肿瘤细胞迁移，ROCK-MyosinII与其引起的分泌作用和IL-1α/NF-κB信号通路形成一个有力的反馈循环，起到了很强的信号放大作用（图1）。
图1变形泡迁移的黑色素瘤细胞中ROCK-MyosinII，分泌的IL-1α与NF-κB信号通路激活之间的相互联系形成的正反馈环路
肿瘤细胞迁移通常需要几个步骤，首先是基底膜分支，从初级肿瘤中脱离，迁移到血管和淋巴管，内渗或外溢或者远距离迁移到其他器官。肿瘤细胞的迁移包括以下几种不同的方式：通过变形泡、间质细胞、上皮细胞、群体细胞和单个细胞的方式来进行迁移。本研究主要研究黑色素瘤肿瘤细胞迁移。通过对于黑色素瘤病人的活检切片结果进行检测，发现在初级黑色素瘤入侵的边缘充满了形态较圆的肿瘤细胞，而且这种形状不依赖于肿瘤主体部分的肿瘤细胞的形状（图2）。而且入侵边缘的细胞有很高的MyosinII的活性。并且根据以往的研究发现，黑色素瘤中30%的细胞组分都是巨噬细胞，此种巨噬细胞被称为肿瘤相关性巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophage,TAMs）。由此给作者认为，MyosinII调控肿瘤细胞迁移可能会与免疫反应有关。
图2人黑色素瘤细胞入侵部分与肿瘤细胞转移位点示意图
在体外，他们利用两种不同形态的黑色素瘤细胞系进行研究。两种细胞系分别是圆形黑色素瘤细胞和细长型较多的的细胞系。他们发现圆形细胞系具有更强的转移能力和更高水平的Myosin活性。圆形细胞系相较于细长型细胞系具有更高水平的细胞因子如IL-3，IL-4等因子的分泌，并且此种分泌作用依赖于MyosinII的活性。圆形细胞系的培养基（含有分泌细胞因子）诱导出促进肿瘤的巨噬细胞比例也远高于细长型细胞系。
在体内，他们利用具有严重联合免疫缺陷（SCID）的小鼠作为模型，将圆形细胞系（高水平变性泡迁移和MyosinII活性）和细长型细胞系（低水平变性泡迁移和MyosinII活性）分别注射进SCID小鼠中，发现圆形细胞系引起的肿瘤在小鼠体内生长更快，并且不论是肿瘤主体部分还是边缘入侵部分的MyosinII活性都极高。并且他们发现MyosinII在黑色素细胞瘤中的活性通过分泌IL-1α调节NF-κB的激活，同时IL-1α保持变形泡迁移的圆形细胞的形态，由此形成一个强有力的正反馈调节，使得癌症细胞在体内转移。
ROCK能够直接磷酸化肌球蛋白或者间接影响磷酸酶的作用而增加肌球蛋白的磷酸化水平，因此使用ROCK的抑制剂能够抑制MyosinII的活性，进而抑制恶性肿瘤细胞的转移。ROCK的抑制剂已经被用于脑血管痉挛和眼压异常的治疗药物，并且其中一种ROCK抑制剂目前已经开始作为实体瘤的临床治疗手段。
总而言之，MyosinII的高活性对于肿瘤的转移具有非常重要的作用。因此，无论是用ROCK的抑制剂抑制MyosinII的活性还是抑制IL-1α的分泌从而抑制NF-κB的激活，都将为恶性肿瘤转移造成的死亡提供重要的、具有实际意义的治疗方法。
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