张延军王静波郭剑非
为了促进罕见病?(rare?diseases?and/or?conditions)治疗药物的研发，美国于年通过了世界上第一个孤儿药法案?(Orphan?Drug?Act,?ODA)。该法案自颁布以来取得的巨大成功，已成为制药行业、患者和政治家的共识[1]。美国孤儿药法案的成功带动了其他国家和地区的相关立法和实施，日本（年）、澳大利亚（年）、欧盟（年）先后通过了孤儿药相关法律[2-4]。年我国的台湾也有了相关立法，而中国大陆迄今还没有罕见病及孤儿药的专门法律法规出台。许多罕见病患者及亲属、社会组织、医务工作者、法律界人士已就罕见病和孤儿药立法对我国的社会影响进行了广泛宣传，人大代表也就立法问题向全国人民代表大会提请议案[5]。本文将分析美国孤儿药法案对新药研发的影响，希望能给中国的相关立法提供借鉴。
一、罕见病的定义
罕见病在世界不同国家、地区和组织的定义不同。世界卫生组织将罕见病定义为流行率约0.65‰～1‰的疾病[6,7]。在美国罕见病被定义为患者少于20万人的疾病，如换算为流行率约为1/。美国一些较熟识的罕见病包括帕金森病、血友病、囊性纤维化病，还有一些并不为人所熟知的罕见病如威尔森病、法布瑞病、Lennox-Gastaut综合征等[1]。欧盟将流行率低于1/的疾病定义为罕见病，日本则定义为病人数在5万以内的疾病，澳大利亚的定义为人以内的疾病[6-8]。我国尚无对罕见病的科学定义。根据国内媒体报道，我国常见的“罕见病”包括血友病、白化病、法布瑞病、戈谢病、成骨不全症、肢端肥大症、结节性硬化症、苯丙酮尿症、肺淋巴管平滑肌瘤等[9,10]。在美国，即便某种疾病影响的人数超过20万，如果该药在美国的销售额不足以收回研发成本，那么该药也有资格成为治疗罕见病的孤儿药。
二、年美国孤儿药法案
由于罕见病的治疗药物市场太小，潜在利润太低，所以制药行业忽视了对它们的研发，这些药物也就成为了被遗弃的“孤儿”。年以前很少有孤儿药被研发，那之前的10年当中只有10种孤儿药在市场销售，罕见病患者只能忍受着病痛的折磨。孤儿药法案就是为在美国约种已知罕见病的近万患者（大约每10人中有一名罕见病患者）提高药物治疗水平而提议并实施的[11]。年孤儿药法案及后来的几个修正案通过以后，患者、医疗部门及美国国会为孤儿药研发提供了经济激励，使原来没有厂家重视的这个问题得到了解决。孤儿药法案缔造了创纪录的药物研发，并改善了数百万罕见病患者的健康状况[1]。
美国孤儿药法案包括四个主要的经济激励措施[1,11-13]：第一，孤儿药获得美国食品药品监督管理局(U.S.?Food?and?Drug?Administration,FDA)?批准上市以后，享有7年的独家销售权，称为市场独占权，且该保护不受专利权影响。在此期间，其他相似的仿制药品?(me-too?drugs)被禁止。该独占权被认为是最强有力的激励手段[11,12]。第二，该法案给予孤儿药特殊的税费优惠，即临床试验费用的50%可抵减税额。另外，对孤儿产品的新药申请?(New?Drug?Application,NDA)?费用也给予免除[11]。第三，向孤儿药公司提供开发补助及研究基金。研究基金每年总计约25～30万美元，主要用于I期及II期临床试验。第四，法案允许公司就孤儿药的研究和实验设计向FDA寻求特别协助，如临床试验方案的拟订。但该法案丝毫未改变对药物安全性和有效性方面的要求。
美国FDA下设的孤儿产品开发办公室?(Officeof?Orphan?Products?Development,?OOPD)?依法行使对孤儿产品研发的管理[11,13]，负责孤儿药及生物制品的批准、研究基金的发放。该办公室的医学评审人接收评审制药公司的申请书，评审内容包括申请书的科学性、罕见病的流行率。如果认为申请适当，则指定药物或生物制剂的孤儿产品状态。该办公室创立于年，独立于FDA的药品和生物制品评审部门以外[13]。
三、美国孤儿药的研发现状
一个新药上市之前，制药公司需要经历复杂的药物研发及申请程序。药物研发过程费时且耗资巨大，伴随着很大的风险。每个成功上市的药品仅临床试验一项就平均耗费万美元（年的价值）[1]，开发一个新药的总成本约8亿美元（年）甚至17亿美元（～年数据分析结果）[12]；从合成到FDA批准约需12～15年时间，导致先期申请的20年专利保护期在药品获批上市后通常仅剩5～8年的时间；平均～个实验化合物才有一个获批上市。这些因素是药物开发特别是孤儿药开发的主要障碍。所以制药公司必须着力研发重磅炸弹级药物，才能抵偿药物开发的高成本和高风险。而重要的是，制药企业更需要知识产权如专利权保护来保证他们可以收回对药物研发的巨额投资。可是有许多化合物并不能获得专利权，比如已经是货架化学品?(shelf?chemicals)，或前期专利已过期，或已经发表的那些化合物。这进一步妨碍了药物的开发，因为没有公司愿意冒无法获得专利保护的风险去从事昂贵的药物研发。幸运的是，美国孤儿药法案为那些不具备专利权资格的产品提供了类似专利保护——7年期市场独占权，鼓励公司去为可能的罕见病疗法而研究已知的化合物，例如三氧化二砷（即砒霜）[14,15]和沙利度胺（即反应停）[16]。沙利度胺在年被美国FDA批准用于麻风结节性红斑的治疗，年又被批准用于多发性骨髓瘤的治疗[16,17]。
自年孤儿药法案通过之后，孤儿药的创新取得了相当显著的成效。至年底，美国FDA一共指定了个产品的孤儿药地位，其中获得批准且目前仍在市场销售的孤儿药产品（不含某些获批、后来又退市的产品约10个）共计个（含不同适应证，若同一产品针对两种或两种以上罕见病适应证则将其作为两个或两个以上产品）[17]，如图1所示。
孤儿药产品中包括老药新用、新分子实体(new?molecular?entities,?NMEs)、重组DNA产品、生物活性分子如酶和抗体以及组织工程产品。对已上市孤儿药产品的分析发现其具有以下特点：首先，大约85%的孤儿药是用于治疗严重和/或危及生命疾病的，50%的孤儿药被批准用于儿童。其次就疾病种类来说，占比例最大?(31%)的孤儿药产品是针对罕见癌症，如睾丸癌、卵巢癌和毛细胞白血病；代谢性疾病是第二大类，约占11%[11]。另外，大约10%的孤儿药研发是针对艾滋病及其相关疾病的治疗。在艾滋病危机早期，美国疾控中心?(Centers?for?Disease?Controland?Prevention,CDC)定义其流行率低于20万人。但年，CDC修改了艾滋病的流行病学定义，将更大的人群即HIV感染个体也包括进来。现在艾滋病的流行率已超过20万人，但是许多艾滋病相关疾病仍然符合孤儿药法案的条款[1]。
一项涉及孤儿药法案对药物开发影响的分析认为，大约50%的孤儿药是针对那些疾病流行率少于2.5万患者的疾病，仅有低于3%的已开发孤儿药是治疗那些疾病流行率在15～20万的患病人群。因此可以说，孤儿药法案达到了预期的将研发资金投入到真正的罕见病上的效果[1]。
孤儿药法案的一个未预期的后果是它成了生物制药公司的安全庇护所。生物技术产品通常较难获得专利保护，孤儿药的市场独占权为萌芽阶段的生物技术行业提供了理想的替代性专利保护。治疗生长激素缺乏（多发营养不良性侏儒）、卡波济氏肉瘤、多发性硬化症等疾病的生物技术药物相继在孤儿药法案实施后被开发出来。大约30%的获批准孤儿药为生物技术制品[1]，大约20%被指定的孤儿药是生物技术产品[11]。
在美国市场上，中小型公司生产了超过70%的孤儿药，其中许多公司是在年之后单纯依靠孤儿药而启动、发展起来的。这个分析结引人注目。按照惯例，大多数新药开发往往由大型跨国公司完成，因为它们更有能力应对药物开发过程中的高风险、高研发成本和开发周期的长期性。但中小型公司能够利用孤儿药法案瞄准利基市场（niche?market.?又译小众市场、缝隙市场）的机会，而不是参与到那些竞争更加激烈的热门药物研发过程中[1]。几个新型生物技术公司如Genentech（现为罗氏公司成员）、安进?(Amgen)和健赞?(Genzyme)?等，其第一个获得批准上市的药品都是孤儿药[11]，如今这些公司已逐渐发展壮大。
四、针对孤儿药的争议
随着美国孤儿药法案的实施，针对孤儿药的争议也越来越多，焦点在于孤儿药的高定价和高利润，以及核准标示外使用?(off-label?use)。其他方面的争议还包括：有人认为已知化合物或已上市药品仍可获得市场独占权，这超越了专利保护的权限，可能会导致制药公司从非创新性产品中获利；制药公司可以通过使其产品获得孤儿药地位而保持它的销售收入；孤儿药法案并未鼓励制药公司去开发真正的孤儿药，因为那些药品根本难以营销，无法获利；当某孤儿药获得合法的场独占权后，严禁仿制药品上市将会阻碍其他竞争对手对该领域的进一步投资，从而妨碍了有益的市场竞争，降低了生产效率；另外孤儿药法案对罕见病的定义导致太多疾病可以成为孤儿药，等等。一项卫生经济学研究显示，制药公司为寻求孤儿药资格将非罕见病再细分，以针对较小范围的适应证研发孤儿药，获得经济激励及政策支持，这种情况占了孤儿药研发的一半左右[18]。
（一）高定价和高利润
孤儿药的高定价成为患者以及医疗卫生系统的沉重经济负担。例如三氧化二砷作为急性早幼粒细胞性白血病的二线治疗药物，一个疗程需要花费5万美元[14]。一项使用美国Medicaid数据对格列卫、泰素、阿法依伯汀和Rituxan等孤儿药的研究表明，用于孤儿药的政府财政支出在～年大量增加[19]。如表1所示，几种已经获得巨额利润的孤儿药被称作重磅炸弹级孤儿药，它们的价格都非常高。比如健赞公司的旗舰产品伊米苷酶（Imiglucerase；思而赞TM，Cerezyme?）于年在美国上市，年在欧盟上市，现已成为I型戈谢病的治疗标准，每年人均花费约20万美元[20,21]甚至40万美元[16]，是全球最昂贵的药品之一。虽然健赞公司为没有医疗保险的患者设立了专门的用药服务系统，使得约1/10的患者可以不花钱而获得该药，但非盈利性的国家罕见病组织(National?Organization?forRareDisorders,?NORD.?辽宁白癜风医院最好的白癜风医院是哪个
