结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，20%~34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移。随着治疗水平的提高，晚期肠癌患者生存得到延长，越来越多的患者有机会接受三线、后线治疗。本次分享一例直肠癌合并同时性肝转移患者，从肺部微小结节到肺转移明确，最后肺转移成为主要治疗目标，一、二线标准治疗失败后，三线应用呋喹替尼治疗，仍获得了6个月的无进展生存（PFS）。目前该患者生存期已超过30个月。
董茜医学博士副教授副主任医师医院副教授副主任医师辽宁省细胞生物学学会肿瘤免疫学和免疫治疗专业委员会副主医院学会消化道肿瘤专业委员会青年委员中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会辽宁基地委员辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会理事辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会青委会委员
病例介绍
基本信息
患者女性，48岁，于年1月主因“里急后重半年”入院。既往史无特殊，否认家族肿瘤史。
潜在可切除——转化治疗提高R0切除率
入院查CEA:1.07ng/ml，CA19-9:17.47U/ml。结肠镜检查见距肛缘10cm隆起型肿物，大小约1.5cm×1.5cm，表面颗粒样，局部见凹陷；距肛缘3~5cm溃疡型肿物，底不平，污秽苔，周围粘膜充血水肿（图1）。肠镜病理回报：（距肛10cm）腺上皮高级别上皮内病变（癌变）；（距肛3~5cm）腺上皮高级别上皮内病变（癌变）。盆腔MR示直肠下段壁不均匀增厚，范围约50mm，肠壁各层次分界不清，周围脂肪间隙模糊，阴道后壁局部与直肠肿物分界不清（图2）。肝脏MR：肝实质两个小结节，增强后部分环状强化（图3）。胸部CT：双肺多发小结节，随诊观察。
图1.肠镜下见隆起型肿物及溃疡型
图2.盆腔MR示直肠肿物
图3.肝脏核磁显示肝脏转移灶
入院诊断
直肠癌cT4b（侵及阴道）N+M1（肝转移，肺转移？），Ⅳ期。
MDT讨论认为根据ESMO直肠癌危险度分层，直肠原发瘤局部复发风险评估为极高度风险，拟先行转化治疗，转化成功后手术治疗。于年1月17日开始行FOLFOX方案化疗4周期。4周期后疗效评价：非靶病灶：直肠——非完全缓解（CR）/非疾病进展（PD）（图4），肺——非CR/非PD（图5）；靶病灶：肝脏——疾病稳定（SD）（图6）；临床分期cT3cN+M1，Ⅳ期。
图4.盆腔MR（年4月）直肠病灶肿物变化不著
图5.胸部CT显示转化治疗后肺部小结节稳定
图6.肝脏MR显示转化治疗后肝脏病灶稳定
手术＋介入消除肿瘤病灶
年4月16日再次MDT考虑目前诊断:直肠多发癌、肝转移、肺转移？分期：cT3cN+M1，Ⅳ期。直肠原发灶：择期手术。肝脏转移瘤：位置深，病灶小，不适宜手术及放疗，建议射频消融。肺内小结节：观察。故于年4月19日介入科行经皮肝肿瘤射频消融术。年4月23日FOLFOX方案第5周期化疗后，于年5月9日行腹腔镜经括约肌间直肠癌前切除术+回肠预防性造瘘术。术中未见腹水、脏器及腹膜转移。病灶位于直肠齿状线上3cm，近端距肿瘤约5cm可见另一肿瘤，侵及肌层。术后病理：直肠肿物1（距肛3cm）：溃疡性腺癌（中分化），侵浆膜；直肠肿物2（距肛8cm）：隆起型腺癌（中分化），侵粘膜下层；切缘：（-）；LN1/3（+）：N1组——1/2，另见3枚肠周癌结节；N2组——0/1，另见4枚肠周癌结节；N3组——见2枚癌结节。术后分期：ypT3N1cM1，Ⅳ期。术后1月复查肝脏MR射频消融病灶术后改变，未见新发病灶。胸部CT双肺多发小结节，动态观察。术后继续FOLFOX方案化疗3周期。术后3周期化疗后（年8月）疗效评价：靶病灶：肝脏——CR；非靶病灶：肺——PD（图7）。
图7.胸部CT显示肺部病灶增多增大
FOLFOX治疗后进展，二线更换为FOLFIRI
年9月开始更换为FOLFIRI方案化疗。2周期后疗效评价：靶病灶：肝脏——维持CR；靶病灶：肺——PD（图8）。
图8.胸部CT显示肺部病灶增大
二线治疗后快速进展，三线更换为呋喹替尼
患者行基因检测，报告如图（图9）。年12月5日开始口服呋喹替尼5mg/d，d1~21，每28天1个周期，共6周期。期间评效：SD。不良反应为3级高血压，服用代文及拜新同控制良好。年6月疗效评价：靶病灶：肝脏——PD（图10）；靶病灶：肺——PD（图11）。
图9.患者基因检测报告
图10.肝转移病灶动态变化
图11.CT显示肺转移灶动态变化
朱铁年主任医师教授博士研究生导师医院肿瘤科主任中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员中国临床肿瘤学会肿瘤血管靶向治疗专委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志委员会委员全军医学科委会肿瘤学专业委员会委员河北省医学会肿瘤学分会常委河北省抗癌协会理事河北省抗癌协会肿瘤内科分会副主任委员解放军医药杂志和临床误诊误治杂志编委
专家点评患者中年女性，初始诊断为直肠癌伴同时性肝转移，肺小结节未能定性。原发肿瘤由于与阴道关系紧密，手术难度较大。对于同时性转移潜在可切除病例，CSCO指南[1]建议MDT评价手术可能性。MDT的主要作用在于讨论如何安排局部治疗和全身治疗的顺序，原则为对健康威胁最大的优先处理。本例患者直肠肿物与阴道关系紧密，同时有2处肝转移灶，优先考虑全身治疗达到降期、减少手术难度的目的。转化治疗后直肠肿物有所缩小，针对原发病灶进行了手术切除，肝转移病灶通过消融进行消除。术后继续新辅助方案完成围手术期治疗。但术后3月患者肺部小结节明显增多、增大，肺转移诊断明确。新靶病灶的出现提示原方案耐药更换为二线化疗。而患者对于二线方案并不敏感，仅仅2个周期，肺转移明显进展。对于已经接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊利替康治疗的晚期肠癌患者，CSCO指南[2]推荐呋喹替尼治疗。呋喹替尼是一种高选择性的VEGFR抑制剂，作用靶点为VEGFR1/2/3，VEGFR已被证实参与血管生成及淋巴管生成，这一机制在肿瘤的生长和转移中具有关键作用。临床前研究显示，在所筛选的个激酶中，呋喹替尼对VEGFRs表现出高度选择性[3]。
FRESCO[4]研究奠定了呋喹替尼在晚期结直肠癌的三线治疗地位。FRESCO研究是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究，国内28家研究中心参与。这项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验旨在评估呋喹替尼在二线及以上标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。例经治患者按2∶1比例随机给予呋喹替尼（n=）+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗（n=），主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。结果显示，呋喹替尼可显著延长患者的中位OS，两组分别为9.3个月和6.6个月（P0.），死亡风险下降35%。中位PFS分别为3.7个月和1.8个月（P0.），疾病复发风险降低74%。ORR分别为4.7%和0（P=0.），DCR分别为62.2%和12.3%（P0.）。基于该研究，呋喹替尼于年9月在中国获批单药用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。本例患者更换呋喹替尼后，疾病控制良好，PFS达到6个月。
参考文献［1］中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南,.V1.
［2］中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南,版.
［3］SunQ,ZhouJ,ZhangZ,etal.Discoveryoffruquintinib,apotentandhighlyselectivesmallmoleculeinhibitorofVEGFR1,2,3tyrosinekinasesforcancertherapy[J].Cancerbiologytherapy,,15(12):-.
［4］LiJ,QinS,XuR,etal.EffectofFruquintinibvsPlaceboonOverallSurvivalinPatientsWithPreviouslyTreatedMetastaticColorectalCancer:TheFRESCORandomizedClinicalTrial[J].JAMA,;(24):–.
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