来源：中华病理学杂志
作者：李增山，李青（医院病理科）
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新版WHO肿瘤分类消化分册[1]经过多次及多个专业的共识会议定稿，最终于年11月正式出版发行，书名也由《消化系统肿瘤病理学和遗传学》（PathologyandGeneticsofTumoursoftheDigestiveSystem）（以下简称旧版）[2]更改为《消化系统肿瘤WHO分类》（WHOClassificationofTumoursoftheDigestiveSystem）（以下简称新版）。本次新旧版间隔长达10年时间，由来自22个国家超过多位学者编写，内容有较大的变化，书中彩图及表格约幅，参考文献条，总体内容增幅超过页，新增和调整了部分疾病的命名和分类，充实更新了大量流行病学、病因学、临床检测、免疫组织化学和分子遗传学资料，比旧版增加了约1/3的内容。本文现就新版中新增的和变化较大的内容进行总结、比较和分析，以帮助读者解读其中的内容，以更好地指导临床实践。
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一、消化系统上皮内瘤变和异型增生概念及分类的变化
消化系统中的恶性前驱病变（premalignantlesions）一直以来都备受 本次新版出版之前的共识会议不再倡导使用统一的名词，理由为：（1）不同器官和解剖部位的上皮形态、生物学特征以及恶性潜能不尽相同，因此发生的浸润癌前驱病变的细胞学和结构异常也不尽相同；（2）大量有关肿瘤转化过程中分子改变的时相、类型和序贯的研究表明，细胞增殖和分化异常可以出现在形态学异常变化之前，典型的例子包括Barrett食管、炎症性肠病和广基锯齿状腺瘤/息肉，其异倍体的出现和TP53、CDKN2A突变有着密切的关系。在此基础上，强调上皮内瘤变通常是（但不全部是）基于恶性转化分子改变的细胞学和结构异常，强调其肿瘤的性质，而非绝对是肿瘤的形态，即并非绝对的不典型（atypia），诸如在广基锯齿状腺瘤/息肉中则没有显著的细胞和结构的异常变化，同时强调不同部位的病变特点有所不同，而异型增生与上皮内瘤变的主要区别在于前者更注重强调细胞的肿瘤形态学特征。总之，随着分子机制研究的不断深入，越来越多的前驱病变被人们认识，同时也认识到基因型和表型之间的非平行关系，肿瘤的形态学异常特征并不一定是前驱病变判定的绝对要素。
对于原位癌，新版建议不使用这一诊断名词，尤其是在柱状上皮病变中更是如此，而建议使用高级别异型增生或高级别上皮内瘤变，有一个例外就是本次新增的遗传性弥漫型胃癌，在这部分内容的描述中，原位印戒细胞癌已成为一个标准诊断术语。对于不典型性上皮（epithelialatypia）这一诊断术语，由于缺乏共识，而且容易导致临床医师误解，因此在消化系统应避免使用，而建议使用不确定的异型增生或上皮内瘤变作为一个描述性用语，而非一个诊断名词，以引起临床医师的注意。
根据年3月举行的IARC/WHO委员会关于ICD－O编码会议讨论的结果，消化系统腺上皮的异型增生（上皮内瘤变）新增了ICD－O编码，低级别和高级别的生物学行为编码分别为0和2，进一步明确了高级别异型增生（上皮内瘤变）的肿瘤生物学本质，强调所有异型增生必须经胃肠道病理医师确认后方可实施治疗，此外在上消化道上皮内瘤变的治疗分组、预后判断等部分强调黏膜切除在早期病变治疗中的意义。
二、消化系统肿瘤TNM分期的变化
根据年初出版的美国癌症联合会（AJCC）肿瘤分期[3]更新了不同部位肿瘤的分期，临床分期（stage）也有了相应的调整，目的在于更好地提示预后和指导临床治疗。一个变化就是将高级别异型增生（上皮内瘤变）纳入Tis范畴，在食管、胃和小肠，T1根据是否浸润黏膜下分为T1a和T1b，胃癌原来T2中侵犯浆膜下现调整为T3，原来的T3调整为T4a。另外一个较大的变化就是在食管、胃、阑尾和结直肠中，T4根据浸润范围和是否可行手术切除分为T4a和T4b，其中食管癌的T4a代表胸膜、心包或横膈侵犯，T4b代表主动脉、椎体或气管等其他邻近结构的侵犯；在胃癌和结直肠癌中，T4a代表穿透浆膜（或外膜），T4b代表邻近结构或脏器侵犯，在阑尾T4a代表穿透脏层腹膜，包括右下腹的腹膜黏液性肿瘤，T4b代表其他脏器或器官侵犯。需要强调的是，环切缘（circumferentialresectionmargins）问题在新版WHO分类中并未提及，具体内容可参考版AJCC分期中的相关内容[3]。
淋巴结的分期亦有较大的变化，食管和胃的淋巴结分期趋于统一，分为N0、N1（1～2个淋巴结转移）、N2（3～6个淋巴结转移）、N3（≥7个淋巴结转移），其中在胃癌中，又分为N3a（7～15个淋巴结转移）和N3b（16个以上淋巴结转移）。小肠的淋巴结分期也扩展为N1（1～3个淋巴结转移）和N2（≥4个淋巴结转移），结直肠癌的淋巴结分期总体没有变化，但进行了细化，N1分为N1a（1个淋巴结转移）、N1b（2～3个淋巴结转移）和N1c（浆膜下/肠周或周围软组织癌结节），N2分为N2a（4～6个淋巴结转移）和N2b（≥7个淋巴结转移）。转移分期中去除了Mx，其中食管癌的转移分期不再考虑解剖位置的关系，而在阑尾癌中，将M1分为M1a和M1b两种情况，分别代表右下腹以外腹膜转移（包括腹膜假黏液瘤）和非腹膜转移。另外一个变化是，在食管癌和阑尾癌中首次将组织学分级纳入临床分期中，进而在食管癌中新增了相应的预后分组，并将鳞状细胞癌和腺癌分别列组，提示组织学分级同样是一个很重要的预后和临床治疗指导因素。
TNM分期的另外一个较大的变化是在肝脏，肝内胆管起源的癌有了独立的TNM分期，不再与肝癌共用TNM分期标准，肝细胞癌TNM分期中的原发肿瘤分期也有了较大的调整，与旧版的比较见表1。
胆囊的TNM分期也有一些变化，不再考虑侵入肝脏的范围，将所有肝脏侵犯均归入T3，T4增加了侵犯门静脉或肝动脉主支；淋巴结的分期简化，只分为N0和N1；此外，远端肝外胆管和肝门部肝外胆管都有了各自的TNM分期标准。胰腺的外分泌部肿瘤和神经内分泌肿瘤共用一个TNM分期，T3变为肿瘤侵至胰腺外，T4则为肿瘤侵犯腹腔干（coeliacaxis）或肠系膜上动脉，淋巴结的分期同胆囊一样简化为N0和N1。
三、消化系统神经内分泌肿瘤命名和分类的变化
神经内分泌肿瘤命名和分类是新版中变化较大的一部分内容，变化之一是将内分泌肿瘤变更为神经内分泌肿瘤，因为这些肿瘤细胞除了具有典型的内分泌细胞的特征和表型外，尚表达神经标志物。变化之二是在名词和分类上作了较大的调整，并且简化了分类，更具有操作性。
以往在神经内分泌肿瘤患者处置方面存在的主要问题是在名词和疾病的分期方面缺乏可广泛接受的标准，旧版初步建立了与预后相关的名词和分类标准，但在美国并未得到广泛接受，原因包括：（1）在分级系统中植入分期信息；（2）复杂的临床－病理分类体系；（3）无论病理医师还是临床医师，对于“不确定生物学行为”的分类持有异议，同时依旧广泛使用的类癌的概念容易引起良性病变的歧义。在此基础上，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）建立了两种互补的分类方法，分级分类法和部位特异性分期系统，旨在从以下几个方面改进旧版的分类系统[4]：（1）肿瘤异质性，即不同部位起源的肿瘤性质不同；（2）肿瘤在细胞不同分化状态时差异较大；（3）恶性特征，即长期随访资料显示神经内分泌肿瘤属于恶性肿瘤范畴，因此采用相应的分级和分期系统。新版中试图填补上述两种系统之间的沟壑，并采用神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumour，NET）和神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）这两个已在欧美同行广为接受的名词，同时将neuroendocrineneoplasm和neuroendocrinetumour作为同义词。
分级的形态学和增殖指数标准采用ENETS体系，且仅在前肠起源肿瘤有证据显示增殖指数与预后的关系，包括胃、十二指肠和胰腺，目前采用三级分类法：G1[核分裂象2/10HPF和（或）Ki－67阳性指数≤2%]、G2[核分裂象2～20/10HPF和（或）Ki－67阳性指数3%～20%]、G3[核分裂象20/10HPF和（或）Ki－67阳性指数20%]，如核分裂象计数与Ki－67阳性指数之间有差异，以高者为准。另外一个特点是不同的部位采用不同的分期系统，以更好地提示预后，但目前尚有很多欠缺，未来需要更多工作来完善。
神经内分泌肿瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）在新版中被重新定义，前者为高分化肿瘤，细胞形态特征与正常胃肠道内分泌细胞相似，表达神经内分泌标志（嗜铬粒素A和突触素弥漫强表达）和相应的激素（强表达，但不一定弥漫），细胞核轻～中度异形，核分裂象20/10HPF，组织学分级为G1或G2，其中G1即相当于旧版中的类癌；后者属于低分化高级别恶性肿瘤，小细胞或中等到大细胞，与前者比较，嗜铬粒素A弱表达或灶性表达，细胞核异形明显，多灶性坏死，核分裂象20/10HPF，组织学分级为G3，包括之前的小细胞癌、大细胞（神经）内分泌癌和低分化（神经）内分泌癌。不同部位的NET均有独立的TNM分期，其中肿瘤分期同时考虑侵犯深度和肿瘤大小两种因素，但不同部位肿瘤的分期标准略有不同，而NEC的TNM分期则参照相应部位腺癌的标准进行。
病理报告中应包含核分裂数、Ki－67阳性指数、组织学分级和TNM分期，必要时需明确细胞类型和功能活性，同时建议标注相应的旧版分类，以利于临床医师对比。此外，只有在出现相应的临床症状时才依据所表达激素进行相应的命名（如生长抑素瘤、胃泌素瘤），仅有免疫组织化学证据时，不建议使用“产生生长抑素的NET”这一诊断用语，而推荐使用诊断用语为“NET，免疫组织化学证实胃泌素表达”。
四、消化系统各章节的变化
1.食管部的变化：
除了前述有关一般的变化外，其他的变化包括：（1）食管癌大体类型采用年日本食管癌分类，依据原来胃癌的分类方法，特别是表浅型食管癌，完全参照原来表浅型胃癌的分类方法；（2）Barrett食管组织学判定标准首次提出了杯状细胞可为非必须标准的观点；（3）食管腺上皮的异型增生中新增了具有立方形细胞特征的异型增生，形态特征为核质比增高，核呈圆形或卵圆形，没有复层排列，又称之为非腺瘤性异型增生，其临床意义还有待于进一步研究。此外，在肿瘤分类中将非上皮性肿瘤变更为间叶性肿瘤，其他章节亦是如此。
2.食管－胃交界（oesophago－gastricjunction，OGJ）腺癌的变化：
OGJ肿瘤在过去一直没有很统一的认识，新版中OGJ鳞癌依旧被认为是食管远端肿瘤，而之前大部分被认为是贲门癌的有相当一部分实际上是起源于Barrett食管的OGJ腺癌，因此新版将OGJ腺癌的内容进一步细化。关键的问题在于如何判定OGJ，其中观点亦是多种多样，但目前认为较为理想的方法是识别胃皱襞（gastricfolds）开始的地方作为OGJ的标志，但也有诸多缺点，包括呼吸、蠕动、胃和食管扩张的程度、标本的固定方式以及肿瘤本身的影响等。肿瘤骑跨于OGJ处定义为OGJ腺癌，而不考虑肿瘤的主体位于何处，如肿瘤全部位于OGJ之上，则为食管腺癌范畴，而完全位于OGJ以下被认为是胃黏膜上皮起源腺癌，同时不建议使用贲门癌，而使用近端胃癌，多与胃食管反流病和肠上皮化生关系密切。TNM分期时，如果肿瘤中心位于OGJ上下5cm范围之内，同时病变扩展至食管者，按照食管癌分期标准执行；如果肿瘤中心超过OGJ远端5cm，或在5cm之内，但未扩展至食管，按照胃癌进行分期。食管癌与胃癌分期的主要不同在于淋巴结的分期方式略有不同，同时食管癌中将组织学分级作为一个重要组分纳入临床分期系统中，同时强调OGJ腺癌更容易经淋巴管扩散至食管黏膜下，因此术中切缘冷冻切片评估尤为重要。在组织学分型中还提出幽门腺贲门癌（pylorocardiaccarcinoma）这一类型，特点为高柱状上皮，胞质透亮或淡染，核位于基底或中部，其分子遗传学改变与食管腺癌和胃腺癌各有类似之处，但这种分型的意义还有待于进一步研究来明确。
3.胃部的变化：
（1）胃腺癌的WHO分型不再强调肠型和弥漫型这一分型方法，在其他分类体系中简要介绍了Lauren分型（肠型和弥漫型）和其他分型。新版中胃腺癌主要分为乳头状、管状、黏液、黏附性差的癌（包括印戒细胞癌和其他变型）和混合性腺癌，将原来管状腺癌中描述的富含淋巴样间质的癌单独进行分类，同时由于近年报道较多的肝样腺癌因其形态学特征和免疫表型，在改版中单独分类，同时在壶腹部、胰腺等部位也提到了这一单独分型。（2）新版中将过去的遗传性弥漫型胃癌单独列为一节，提示其为常染色体显性恶性肿瘤易感综合征，导致E－cadherin表达下降或缺失，大部分（但并非全部）为印戒细胞癌，并提出了诊断标准：①第一或二代亲属中2名或以上成员患弥漫型胃癌，且至少1人在50岁以前诊断，或②第一或二代亲属中3名或以上成员患弥漫型胃癌，无论患病年龄，同时提示家族中的女性患乳腺小叶癌风险增高。其特点是大体不易识别，尤其是甲醛固定后的标本。同时第一次提出了原位印戒细胞癌和腺体/小凹上皮内的派杰样播散（未突破基底膜）的概念，诊断时强烈建议专科病理医师进行确认。（3）间叶性肿瘤新增了丛状纤维黏液瘤这一分类，同时还补充了炎症性肌纤维母细胞肿瘤和滑膜肉瘤。丛状纤维黏液瘤是近年来报道的一类几乎均发生于胃的间叶肿瘤，预后良好，不易复发，多结节状或丛状结构，累及肌层，细胞密度不高，含有丰富的毛细血管，间质富含酸性黏多糖黏液样基质，瘤细胞梭形、无异形，核分裂不超过5/50HPF，免疫组织化学显示平滑肌肌动蛋白、CD10阳性。（4）胃肠道间质瘤（GIST）在本次新版中也有较大的变化，根据核分裂和肿瘤直径提出预后判断分组，并第一次明确了良性（预后分组1、2、3a）、恶性潜能未定（预后分组4）和恶性（预后分组3b、5、6a、6b）三个分组；新增了GIST的TNM分期；强调了DOG－1免疫组织化学的应用价值；丰富了分子遗传学资料。
4.壶腹部肿瘤单独设章：
壶腹部肿瘤由于其特殊的临床表现和处置手段，且小肠80%的恶性肿瘤发生于壶腹部，因此将其从小肠分出，单列一章，包括了十二指肠黏膜上皮起源和胰胆管上皮起源的腺瘤、其他恶性前驱病变、浸润性腺癌和神经内分泌肿瘤等，并使用独立的TNM分期标准，此外还增加了非浸润性胰胆乳头状肿瘤、扁平上皮内瘤变和胰胆型腺癌等类型，具体组织学形态与其在胆道和胰腺章节中所对应的内容基本相同。
5.阑尾、结直肠和肛管部的变化：
在阑尾一章中，将低级别阑尾黏液性肿瘤作为一个单独类型列出，同时阑尾和结直肠的锯齿状病变单独列出，包括增生性息肉、广基锯齿状腺瘤（息肉）和经典锯齿状腺瘤，并提示这类病变与其他增生和肿瘤性病变存在不同的分子遗传学机制和生物学行为。在结直肠章节中，将筛状粉刺型腺癌、微乳头状癌、锯齿状腺癌（具有不同的分子遗传学改变特征）、梭形细胞癌作为单独类型列出。遗传性非息肉病性结直肠癌改为了Lynch综合征，诊断方面补充了Amsterdam标准，并增加了修正的Bethesda标准。此外还新增了年报道的MUTYH相关的息肉病，属于常染色体隐性遗传，其结直肠息肉具有不同组织学表型，易发生恶变，但相关风险研究和分子遗传学机制研究尚在进行当中。肛管部分变化不大，除了前述上皮内瘤变的内容外，将Bowen病、疣状癌单独列出。
6.肝脏、肝外胆管和胆囊部的变化：
与旧版相比，这部分的变化不是很大。（1）将原来在肝细胞癌一节中讲述的局灶结节性增生和肝细胞腺瘤作为单独一节列出，同时强调前者不是一个真正的肿瘤，而是继发于局部血管异常的肝细胞的再生性增生反应。新增了恶性相关和前驱病变类目，其中小细胞异型增生和大细胞异型增生变为小细胞变和大细胞变，同时提出了异型增生灶的概念，为直径小于1mm的异型肝细胞结节，但关于其生物学行为的研究十分有限。（2）胆道囊腺瘤和囊腺癌变为黏液囊性肿瘤，强调病变的多灶性和异质性特征，取材时应注意。其与导管内乳头状肿瘤主要鉴别点在于后者与胆管之间有交通，且缺乏卵巢样间质。胆道上皮性肿瘤中新增了微囊腺瘤，形态与胰腺的微囊性浆液性腺瘤相同，同时将胆管腺纤维瘤从胆管腺瘤中分离出来单独列出，变化较大的是胆管的恶性前驱病变，新增了导管内乳头状肿瘤和黏液囊性肿瘤，分为低－中级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，胆囊和肝外胆管的变化类似。（3）肝母细胞瘤中，新增了治疗前疾病程度分级系统，用于指导临床治疗。同时还增加了肝母细胞瘤变型和肝母细胞瘤相关病变，包括伴有胆管细胞成分的肝母细胞瘤和相关肿瘤、过渡性肝细胞肿瘤和肝脏钙化性巢状间质上皮肿瘤等三种类型。（4）另外一个显著的变化就是新增了肝脏肿瘤诊断方法这一部分的内容，对肝脏占位性病变的诊断和鉴别诊断进行了较全面的归纳和总结，诊断和鉴别诊断时要考虑临床背景（年龄、性别等）、疾病背景（是否有肝硬化）、影像学特点、病变大体特点（实性或囊性）、镜下特点和细胞分化特征、免疫组织化学、地域特点等因素。列表说明了肝癌和其他原发和转移性肿瘤在形态学和免疫组织化学方面的异同，非肝硬化背景上发生高分化肝癌和其他肿瘤的鉴别诊断、发生于肝硬化背景上的结节性病变的鉴别诊断以及胆管上皮肿瘤及其他具有腺样结构病变的鉴别诊断，也提出了免疫组织化学在诊断和鉴别诊断中有一定的局限性。（5）肝外胆管和胆囊部分组织学分型与肝内胆管基本相同，TNM分期与以往不同，由于解剖关系差异较大，将胆囊、远端肝外胆管和肝门部肝外胆管分别进行。
7.胰腺部的变化：
胰腺部分在旧版中仅包括胰腺外分泌部肿瘤，新版中一个较大的变化是将原来在内分泌肿瘤中胰腺部分的相应内容补充进来，但仅局限于概述性质的内容，并无详细描述，因此无法取代内分泌肿瘤分册中相应部分的内容，因此有关这部分内容的变化还有待于在新版的内分泌肿瘤分类中得以揭晓。此外，胰腺外分泌部肿瘤的分类也有所变化，从原来的良性、交界性（恶性潜能未定）和恶性调整为良性、恶性前驱病变和恶性。腺泡细胞肿瘤单独设节，除了在旧版中讲述的腺泡细胞癌，还在良性病变中相应增加了腺泡细胞囊腺瘤。此外还去掉了良性的黏液性囊腺瘤、导管内乳头状－黏液腺瘤，而在恶性前驱病变中相应增加了黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液肿瘤，伴有低－中级别异型和高级别异型，提示着两种病变的恶性潜质，在恶性病变中，则相应变成了导管内乳头状黏液性肿瘤伴有相关的浸润癌和黏液性囊性肿瘤伴有相关的浸润癌，去掉了原来相应的非浸润型，同时新增了导管内管状乳头状肿瘤。另一个变化是将导管腺癌变型和混合性肿瘤单独设节，增加了混合性腺泡－导管癌、混合性腺泡－神经内分泌－导管癌等分类。实性假乳头肿瘤等不再分为solidpseudopapillaryneoplasm和solidpseudopapillarycarcinoma，明确了其至少为低度恶性的生物学特征。胰腺中同样新增了胰腺肿瘤的诊断方法这一部分内容，内容与肝脏相应的部分类似，并列表说明了胰腺常见肿瘤的免疫组织化学特征，也同样提出免疫组织化学在诊断和鉴别诊断中有一定的局限性。
总之，新版消化系统肿瘤WHO分类在疾病的分类、命名和分期等方面都有了较大的变化，提出了一些新的概念和病种，同时也提出了需要进一步研究解决的诸多问题，如消化道上皮内瘤变和异型增生从概念和形态学上还是难以严格区分；肝癌前驱病变的概念和形态学特征还有待于进一步阐明；肝内胆管和胆囊以及肝外胆管乳头状肿瘤和黏液囊性肿瘤的概念和分类还不十分清晰；胰腺黏液性肿瘤的分类亦不是很明确，等等，读者在解读过程中应该加以思考。同时应考虑我国人群中肿瘤的发病特点和分子遗传学改变有可能与西方人群有所不同，因此在日常的科研和临床工作中应注意资料的积累和不同地域和机构之间的协同与合作，以便为今后WHO分类更新中将我国资料的纳入奠定基础。此外，笔者认为WHO的肿瘤分类仅代表一种相对公认的观点，不能作为百分之百的指导手册，在工作中依旧需要参考其他书籍并借鉴相应的观点，并注重新疾病类型的发现，只有这样才能不断提升自身的认知水平，并在此基础上提出我们自己的观点。
参考文献
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