程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种在活化的T和B淋巴细胞上表达的诱导型免疫球蛋白，在控制外周耐受和淋巴细胞活化方面起到关键作用。其有两个配体PD-L1和PD-L2。PD-1与其配体的结合可传递副性调控信号，导致T细胞的抑制细胞因子的增殖和分泌，抑制CD8+T细胞/细胞毒性T细胞（CTL）的活性从而起到免疫抑制作用。近年来基于修饰PD-1/PD-L1抑制活性的免疫疗法在慢性感染和肿瘤等疾病中取得了令人瞩目的成就。
PD-L1在肿瘤细胞上的表达（肿瘤PD-L1）已被美国食品和药物管理局批准为PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂疗法的诊断指标。然而，几乎一半的肿瘤PD-L1阳性患者并不对PD-L1阻断有反应，而一些PD-L1阴性肿瘤细胞患者却反应良好。更重要的是，越来越多的研究表明表达于树突状细胞（DCs）上的PD-L1(DC-PD-L1)对于肿瘤微环境中细胞毒性T细胞(CTL)的调节至关重要。树突细胞上PD-L1的缺失会显著降低PD-L1阻断的治疗效果。此外，最近的研究表明，骨髓细胞PD-L1的表达可以作为免疫反应的唯一预测因子。这些研究结果充分表明了DC细胞表达的PD-L1在免疫检查点阻断疗法功效中的重要性。但是促进DC-PD-L1表达的关键因素，尤其对处于感染微环境中的恶性肿瘤（比如消化道肿瘤），及相应的分子机制目前尚未确定。
近日，弗吉尼亚联邦大学HuizhiWang实验室在CancerImmunologyResearch发表了题为PorphyromonasgingivalisinfectionupregulatesPD-L1expressionondendriticcells,suppressesCD8+Tcellresponses,andaggravatesoralcancer的论文(任俊岭和韩笑博士为共同第一作者)。首次揭示牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis,Pg)的感染能够增加树突状细胞PD-L1的表达，从而抑制CD8+T细胞的活性，进而促进了口腔癌的进展。
HuizhiWang实验室的任俊岭博士发现牙龈卟啉单胞菌（Pg)的感染能够增加GM-CSF和FLT3-L诱导形成的树突状细胞上PD-L1的表达量，并且这种表达量的增加是依赖于牙龈蛋白酶（gingipain）的。同时，在体外卵清蛋白（OVA）诱导的树突状细胞和抗原特异性CD8+T细胞共培养体系中，Pg处理同样引起树突细胞上PD-L1的上调。并且，这种上调还抑制了抗原特异性CD8+T细胞的活性，具体表现为IL-2,IFNγ、穿孔素、颗粒酶B和CDa的下调表达。在OVA诱导的靶细胞（EL4）和DCs及细胞毒性T细胞的共培养体系中，Pg显著降低了CD8+T细胞的裂解靶细胞的能力。此外，siRNA、过表达质粒和药理学抑制剂处理同时证明Pg感染导致的PD-L1表达量增加是通过增加磷酸化Akt和STAT3来完成的。
随后任俊岭和韩笑博士用小鼠口腔癌模型进一步在小鼠体内证明Pg增加的树突细胞PD-L1与口腔癌的关系。与体外观察一致，在体内同系小鼠口腔癌模型中，流式细胞仪结果证明Pg感染显著增加了颈部淋巴结DCs上PD-L1表达。并且IHC证明Pg感染增加了口腔癌细胞组织内DCs上PD-L1的表达，同时增加肿瘤面积，恶化口腔癌的进展。而Pg赖氨酸特异性牙龈蛋白酶缺陷型突变体未能做到这一点。此外，抗生素或STAT3抑制剂的使用显著减轻了肿瘤的恶化程度。
综上，该团队首次发现牙龈卟啉单胞菌感染导致PD-L1在树突状细胞表面的表达量升高，显著抑制CD8+T细胞的细胞毒活性，并加重了口腔癌的恶性进展。同时，首次证明该细菌分泌的gingipains是其赖以促癌的关键毒力因子。此外，该研究还阐明了gingipains蛋白酶和Pg介导的Akt-STAT3信号通路对树突状细胞PD-L1的上调，及随后的杀伤性T细胞的活性抑制起到至关重要的作用。鉴于牙龈卟琳单胞菌在牙龈组织中的广泛存在，抑制该细菌的增值及其介导的分子信号的活性或可大幅增强杀伤性T细胞的活性，显著提高基于PD-1/PD-L1的免疫治疗的效率，进而有效改善口腔癌病人的预后。
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