宫颈癌
流行病学女性第四常见癌症，年估计有57万例新病例，占全世界所有女性癌症的6.6％（WHO）病因绝大多数与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染有关最常见组织学亚型鳞状细胞癌（SCC）迄今为止。宫颈腺癌（ECA）
概述宫颈腺癌是一组具有多种病因、分子驱动因素、形态、治疗反应和预后的异质性肿瘤流行病学约占宫颈癌的25％病因其中约15％与HPV感染无关分类ECA分为HPV相关（HPVA）和非HPV相关（NHPVA）的ECA临床相关特点国际妇产科联盟（FIGO）分期是决定治疗和预后的最重要参数；然而，在早期肿瘤中，患者从根治性治疗和保守性治疗（如盆腔淋巴结清扫）中获益的准确度和精细度较低。传统亚分类（基于细胞类型的组织形态学分类）例：HPVAECA按形态分为普通型腺癌（UEA）、粘液癌和绒毛腺管型癌等传统亚分类没有临床意义新提出的《国际宫颈腺癌标准和分类》（IECC）是较先前分类系统的必要且相关的突破INTERNATIONALENDOCERVICALADENOCARCINOMACRITERIAAND
CLASSIFICATION(IECC)
IECC是一项来自多国（包括来自美国、罗马尼亚、日本、墨西哥和以色列等不同国家）的、共收集例ECA的研究。该研究的目的是仅通过形态学来区分HPVAECA与NHPVAECA，与辅助研究相关以确认HPV的状态，并根据这些特征判定结局。表1.宫颈腺癌分类WHO和IECC比较
年WHO分类系统基于形态学特征（主要是细胞质特征）对ECA进行分类，该系统不根据任何临床相关特征来区分肿瘤，而是根据传统组织形态学将粘液腺癌归为一类。分为宫颈管/肠型粘液（HPV阳性）和胃型粘液（HPV阴性）。年提出的IECC分类系统通过病因学（HPV状态）和形态对ECA进行分类，并提供分子和结局证据，以进一步支持该分类在临床上更具相关性。IECC将宫颈腺癌（ECA）按HPV状态分层
IECCHPVAECA分为普通型腺癌、绒毛腺管型癌、HPV相关的粘液癌（黏液型-NOS、黏液型-肠型）、浸润性复层产生粘液的癌、微乳头样腺癌、类“浆液性”癌。NHPVAECA分为胃型腺癌、透明细胞癌、中肾管癌、子宫内膜样腺癌宫颈腺癌（ECA）的不同组织学亚型具有不同的分子基础
1.所谓的子宫颈类“浆液性”癌可能代表了UEA的形态学变异体或子宫或附件浆液性癌的下降转移，真正的宫颈浆液性癌的存在尚存疑问。2.非HPV相关的宫颈腺癌可以按其独特的形态和分子基因组学进行划分，对标准疗法和未来有潜力的靶向疗法的反应效果大不相同。包括胃型、透明细胞癌、中肾管癌型和子宫内膜样腺癌。图1.IECC仅基于形态学的HPV相关性确定的算法
步骤1.在放大倍数(*20or*40)下.是否存在与HPV相关的特征-易识别的有丝分裂及凋亡小体[如果这些特征不容易识别，仅在高倍率下可见或根本不可见（没有或与HPV相关的特征有限），则表明这些肿瘤与HPV感染无关]2.根据细胞质特征对肿瘤进行进一步分类，以保持与WHO所描述的传统分类的连续性。HPV的免疫组织化学（IHC）[p16，p53，波形蛋白和孕激素受体（PR）]和核糖核酸（RNA）原位杂交（RISH）用于验证该分类方案。这种简单的基于组织学的方法与IHC和RISH结果高度一致，p16和HPVRISH在普通型ECA中分别为90％和95％为阳性。相反，根据形态学分类为非HPV相关的肿瘤中，HPVRISH阳性率只有3％。有趣的是，有37％的NHPVAECA表达了弥漫性p16，这突显了一个事实，即p16只是高危型HPV的替代标志物，其他非HPV相关的肿瘤分子改也变会导致p16在肿瘤中过度表达。
lHPVAECA和NHPVAECA之间也存在显着的临床差异。与HPVAECA相比，NHPVAECA病灶更大，多发生于老年患者，并且处于相对晚期的阶段。与WHO相比，对ECA进行分类时，IECC简单、实用且可重复性更高，并且与HPVAECA相比，对于NHPVAECA的整体病情显著恶化，无病生存期更差。HPV相关型宫颈腺癌
根据IECC，与HPV相关的腺癌的定义特征是在扫描放大倍数下易于识别的管腔有丝分裂和凋亡小体的存在。尽管已描述了几种形态学变异，但仅通过形态学分离HPVA并没有真正的实践意义。图2.人乳头瘤病毒（HPV）相关的宫颈腺癌，形态学变异。
A.普通型（UEA），具有高的柱状细胞、最小的粘蛋白、许多凋亡小体和低至中等功率下可见的有丝分裂体[苏木精和曙红（H＆E）]；B.绒毛腺管型，带有长且细的外生绒毛，破坏性基质侵入最小；C.粘液型-（NOS），具有其他宫颈管型粘蛋白；D.粘液型-肠型，具有丰富的杯状细胞，让人联想到肠腺；E.浸润性复层产生粘液的癌（iSMC），其粘液细胞巢在肿瘤的整个厚度上均分层，并且周围核呈弥散性。F.微乳头型，肿瘤乳头内有缩回和相关的淋巴管浸润；G.整个玻片在HPV相关的腺癌H＆E中显示出弥漫的强烈的块状p16反应性。早期有报道称某些变体更具侵略性
ISMC是最近描述的HPVAECA形态学变异，与分层产生粘蛋白的上皮内病变（SMILE）有关，SMILE是一种原位腺体病变，特征是胞浆内粘蛋白累及上皮的整个厚度，而没有常见宫颈腺癌的典型柱状外观和顶端粘蛋白。
微乳头型宫颈腺癌也是一种新近描述的与HPV感染最常见的组织学形态，由小、紧密结合的乳头状乳头状肿瘤细胞组组成，通常在清晰的空间内模仿淋巴管通道，
尽管这些形态最终可能确实被证明是具有浸润性的变体，但仍需要更多的研究来验证这些初步发现。应当指出，HPVAECA在单个肿瘤中可能存在多个模式。ISMC尤其如此，其表型变异可能反映了hpv感染细胞的储备细胞性质。
非HPV相关型宫颈腺癌
一旦使用IECC确定了肿瘤的HPV状态，就可以根据以前存在的形态学（细胞质和结构性）标准对HPV阴性亚型进行进一步分类，如下所示：1.胃型腺癌（包括之前命名为微偏腺癌/恶性腺瘤）2.透明细胞癌3.中肾管癌4.子宫内膜样腺癌值得注意的是，根据IECC，原发性子宫颈子宫内膜样腺癌极少见，很可能在子宫颈内膜异位症的背景下出现，而且子宫颈浆液性癌可能不存在。总体上讲，UEA具有粘蛋白耗竭作用，使高圆柱状细胞的外观呈细长的伪分层核，类似于子宫内膜样形态；然而，真正的子宫颈子宫内膜样腺癌类似于子宫体和卵巢相应疾病，最有可能发生在子宫内膜异位症的发生中，并且与HPV感染无关。NHPVA-胃型腺癌（GEA）
流行病学：是宫颈腺癌的第二大最常见亚型，也是最常见的非HPV相关的腺癌亚型，约占所有宫颈腺癌的10％。结局：与UEA相比，这些肿瘤具有极强的侵袭性，与UEA相匹配的分期相比，其总体生存率和疾病特异性生存率显著降低。经常出现在较晚期的阶段，可以转移到UEA不典型的部位，如脑、肝和网膜图3.非HPV相关型宫颈腺癌，胃癌。
A.各种形状和大小的成熟腺体对宫颈壁的扩散和深层侵袭[苏木精和曙红（H＆E）]；B.基质中单一腺体，小的不规则簇和单个细胞的混合物；C.高分化腺体的神经浸润，顶端不粘液且无间质反应，对不规则粘液性较弱的腺体间质反应的侵入将属于最小偏差模式；D.泡沫丰富的细胞质，核索小，无有丝分裂或凋亡小体；E.可以在GEA中看到肠道杯状细胞，类似于HPV相关的腺癌H＆E。由于这些肿瘤不是由HPV驱动的，通常p16免疫组化呈阴性或仅呈斑片状阳性，少数例外。虽然p16在大多数情况下应能将HPVA与非HPV相关的腺癌区分开来，但对HPV感染并不完全敏感或特异性。此外，有报道称肿瘤具有混合的UEA/GEA形态，通过免疫组化，它们自称为GEA样或UEA样图4.在同一肿瘤中可以看到普通型和胃型的混合特征。
A，胃癌类型，其部分显示出常见类型的特征，包括许多有丝分裂形态和凋亡小体（下半部分）。通过RNA原位杂交（未显示），肿瘤为p16阴性和人乳头瘤病毒（HPV）阴性[苏木精和曙红（H＆E）]；B，普通型，其部分类似于胃型（透明大细胞质），尽管所有成分均显示易于识别的有丝分裂和凋亡小体H＆E；C，阳性HPVRNA原位杂交在两个成分的细胞核和细胞质中都被视为点状点。HPV-RISH是检测和显示肿瘤细胞中HPV最敏感的方法，如果可行的话，应该加以利用。其他需要注意的免疫组化标记包括大约68%的GEA中的PAX8阳性（有助于与胰胆管腺癌鉴别），40-50%p53异常表达（无表达或弥漫性强表达），提示TP53基因突变，肝细胞核因子1β（HNF1-b）在大多数肿瘤中呈阳性[无助于与透明细胞癌（CCC）鉴别]和HIK阳性（胃粘液蛋白的标记物）。一种检测胃粘液蛋白的有效染色方法是周期性酸性磷酸酶/阿尔辛蓝（PAS/AB）联合组织化学染色法。图5.胃型腺癌（GEA）的组织化学染色。
A.具有肠道杯状细胞的GEA显示小肠中的粘膜浸润，仅在苏木精和曙红（H＆E）上难以识别；B.高碘酸希夫-阿尔辛蓝（PAS-AB）结合的组织化学染色显示部分肠腺中GEA为洋红色粉红色中性粘蛋白，显示本身小肠呈深蓝色酸性粘蛋白。随着下一代测序（NGS）的广泛应用，GEA的分子基础才刚刚开始被阐明。Peutz-Jeghers综合征（PJS）与微小偏离型腺癌（MDA）的关系已经被很好的证实，这是由具有常染色体显性遗传模式的丝氨酸/苏氨酸激酶11/肝激酶B1（STK11/LKB1）肿瘤抑制基因的种系突变引起的。还已经发现MDA的零星病例带有STK11突变。现在人们已经了解到MDA处于GEA的形态学范围内，已经证明STK11突变（种系和散发性）与胃型腺癌有关。已报道的改变包括（TP53，KRAS，CDKN2A，ERBB2/ERBB3，GNAS，DPC4，ARID1A，BRCA2和PIK3CA）的体细胞突变，这种突变与胰腺癌并无不同，与胰腺癌的形态学相似性可能并非完全一致。GEA的前体病变被认为包括一系列具有胃型粘蛋白的化生性/增殖性粘液腺和一系列细胞学异型性，包括单纯性胃/幽门宫颈管腺体化生、颈管腺体小叶状增生（ELGH）/幽门腺化生（PGM），伴或不伴异型性和胃型原位腺癌（gAIS）。gAIS表现出与非典型LEGH相似的细胞学特征，但没有LEGH的典型结构，而是影响之前存在的宫颈管腺体。NHPVA-透明细胞癌（CCC）
流行病学：约占所有宫颈腺癌的3％病因学：与HPV感染无关，子宫内暴露于二乙基雌二醇（DES）有关预后：预后似乎与普通型腺癌相同。有趣的是，暴露于DES的患者的峰值年龄为19岁，肿瘤倾向于发生在阴道和/或子宫颈的上三分之一，而未暴露于DES的患者的年龄范围很广（小儿-绝经后），肿瘤主要发生在宫颈管。图6.透明细胞癌的形态学A.具有单层的钉状细胞的肾小球囊样，胞浆突出进入腔内[苏木精和曙红（H＆E）]；B.在相同肿瘤H＆E内的乳头状（上半部）和实体（下半部）生长模式；C.具有清晰至嗜酸性细胞质（H＆E）的固体生长模式；D.肿瘤基质中密集，嗜酸性的透明质酸沉积，此发现可为弥漫性或局灶性（H＆E）。关于驱动子宫颈癌的分子改变的数据非常有限。年的一项研究发现，尽管p53免疫组织化学在某些情况下染色异常，但KRAS、HRAS、WT1、TP53或ER均未发生突变。尽管有研究支持有缺陷的DNA错配修复的证据，并表明改变的DNA修复可能是这些肿瘤发生过程中的关键分子特征，但没有对错配修复基因进行突变分析。另外，MSI可能反映了雌激素刺激的间接作用，由于不适当的细胞分裂而导致DNA复制错误累积。尽管考虑DNA错配修复缺陷和宫颈CCC可能存在Lynch综合征有关似乎是合乎逻辑的，但尚无确切证据支持这一点。宫颈CCC的免疫组织化学染色模式与子宫内膜或卵巢的CCC相同。宫颈CCC通常（尽管并非总是）对雌激素受体（ER）和PR呈阴性，对PAX8，HNF1-beta和Napsin-A呈阳性，p16和p53范围从阴性到弥漫性和强烈.CEA在CCC中呈阴性，这可能有助于与GEA区分，GEA可以具有大量类似于CCC的透明/泡沫细胞质。组织化学染色的另一种可能的用途可能是使用带有淀粉酶的PAS区分CCC和GEA，因为CCC的糖原应与淀粉酶一起消失，而GEA的粘蛋白则不应该消失。另一种可能的鉴别诊断是中肾管癌，类似CCC。这两种肿瘤之间的免疫组织化学重叠几乎完全，除了Napsin-A和消旋酶，后者在CCC中呈阳性，而在中肾肿瘤中呈阴性。
NHPVA-中肾管癌
流行病学：仅占所有子宫颈腺癌的不到1％，来自持久的中肾/Wolffian残余物，在雌性胚胎发生期间ü结局：可能具有侵袭性，即使晚期时仍会复发并转移到远处，尤其是肺ü形态：多位于子宫颈侧壁深处，也可能会累及子宫内膜或引起宫颈壁的弥漫性增厚，形成桶形子宫颈。形态多样，包括管状、导管状、实性、乳头状和网状。所有这些都与梭形细胞成分和异种成分相关，形成癌肉瘤的外观。图7.中肾管癌。A.腺、乳头状和实体腺癌[苏木精和曙红（H＆E）]对宫颈壁的弥漫性侵袭；B.肿瘤细胞具有均匀的核，带有开放的染色质，类似于甲状腺乳头状癌细胞H＆E；C.细胞可以变得更多纺锤形和压缩，但仍以最小的有丝分裂或凋亡小体H＆E保持核均匀性；D.小管状腺体扩散浸润宫颈壁，引起最小的基质反应H＆E；E.细胞核是圆形的、均匀的，具有开放的染色质和偶发的精确核仁，并且有一个嗜酸性的腔内分泌物（右上）是这种结构模式H＆E最常见的焦点。驱动子宫颈中肾管癌的分子改变在大多数情况下包括典型的KRAS突变，而少数突变则带有NRAS突变。ARID1A/B通常也被突变。染色体异常包括1q增益、1p缺失以及10号和12号染色体的增加是常见的。HPV不是中肾管癌的病原体。子宫颈中肾癌的免疫组织化学特征是PAX8、GATA3、HNF1b、钙网蛋白和CD10（顶端）阳性，ER、PR、CEA阴性、p16可变。p53是野生型（WT）。甲状腺转录因子-1（TTF-1）虽然在上层中性肾样癌中呈阳性，但在宫颈中却呈阴性。
NHPVA-子宫内膜样癌
流行病学：非常罕见，占所有宫颈腺癌的1％分子改变：未知预后：未知图8.子宫内膜样腺癌的形态学特征。
A.位于宫颈外壁的无粘膜浸润的深层肿瘤[苏木精和曙红（H＆E）]；B.高倍显示柱状细胞具有开放的染色质，嗜酸性的细胞质和大量的肿瘤浸润淋巴细胞，类似于子宫内膜子宫内膜样腺癌H＆E。没有证据显示子宫内膜癌，这可能是由于子宫内膜异位症引起的。HPV相关型浆液样癌
流行病学：存在性仍存在争议，双峰年龄分布（绝经前和绝经后）预后：绝经后病例为HPV阴性，WT1阳性，预后较差；而绝经前病例为HPV阳性，WT1阴性，总预后良好。图9.人乳头瘤病毒（HPV）相关的腺癌，呈浆液样形态。
A.通常的宫颈腺癌可主要表现为乳头状生长，并伴有高的有丝分裂计数，凋亡和偶尔的高度核不典型性，这可模仿子宫内膜或附件的浆液性癌[苏木和曙红（H＆E）]；B.仔细检查，可以看到局灶性胞浆内粘蛋白，其腔腔边界坚硬。C.人乳头瘤病毒（HPV）RNA原位杂交为阳性；D.p53免疫组织化学显示异质性野生型模式。宫颈腺癌的基于SILVA模式的分类
治疗主要基于出现时的阶段，在早期阶段，这是基于通过显微镜检查肿瘤（尤其是基质浸润深度）确定的病理参数。现况：当前用于宫颈癌的FIGO和AJCC分期系统没有提供关于确切如何测量侵入性成分的具体指南。进展：鉴于正在进行的早期手术（包括淋巴结清扫术）针对的是转移可能性很小的早期微创肿瘤，并且经常在年轻患者中进行，因此开发了基于肿瘤基质浸润形态的风险分层系统（Silva模式分类系统），以确定可以更保守地更有效地治疗哪些肿瘤。SILVA模式分类
表2.HPV相关型宫颈腺癌的SILVA模式分类
Silva模式分类系统是由多机构国际妇科病理学家小组开发的，评估了数百例病例。该系统仅适用于与HPV相关的宫颈内膜腺癌，在大多数情况下，必须在显微镜下检查整个肿瘤以分配适当的组。模式的分类如下：模式A在结构上可以很好地区分为中等程度，并且没有破坏性的基质浸润和淋巴管浸润。模式B显示在模式A的背景下发生的局部破坏性入侵，并可能伴有LVI。模式C肿瘤显示弥漫性破坏性侵袭，并伴有明显的增生性星形胶质细胞反应基于模式的分类与淋巴结转移的风险和临床结果相关。
A型肿瘤仅限于I期，没有淋巴结转移或肿瘤复发的证据，而C型肿瘤常出现在II期或更高阶段，淋巴结阳性率为22.5％，复发率为19.7％。B型肿瘤也出现在I期，少数淋巴结阳性病例也显示LVI。C型肿瘤在所有这三种模式中结局最差，但并非所有C型肿瘤都如此需要注意的是，无需将AIS与A型侵袭区别开来，该侵袭性差，因为这两种疾病都可以通过简单切除（锥）切获得切缘阴性而不必进一步治疗。进一步的研究表明，阳性淋巴结状态是C型肿瘤的预后极差的因素，根据LVI的存在和淋巴结受累对这些肿瘤进行分层可以指导治疗。治疗：根据活检材料中是否存在破坏性浸润，患者可以分别接受标准治疗或锥形/LEEP手术。锥形切除术或LEEP中存在破坏性浸润将进行额外手术。
慎重：对于A型宫颈腺癌谨慎采用保守方法，并确保子宫内膜在手术/活组织检查时也被良好取样，以确认肿瘤尚未从表层扩散到附件。HPV相关型腺癌的分子改变及其与侵袭模式的关系
UEA的一些研究已经确定了调节细胞周期的PI3K/Akt/mTOR信号通路成员中的普遍突变，包括PIK3CA（11–25％）、KRAS（18％）和PTEN（4％）基因。这些突变是有前景的，因为它们可能适合靶向治疗。癌症基因组图谱（TCGA）研究网络根据拷贝数、甲基化、mRNA和microRNA分析对个样品进行了综合分析，结果显示一组独特的子宫内膜样，主要是HPV阴性，富含腺癌的子宫颈癌亚组伴有高频率的KRAS、ARID1A和PTEN突变。这些HPV阴性的子宫内膜样肿瘤很可能实际上是错误地包含在分析中的子宫内膜样腺癌，位于子宫体/子宫下段，并延伸至子宫颈。
两项研究将侵袭模式与基因改变相关联的研究为这种形态学分类提供了分子支持。研究均表明，模式A的肿瘤比模式B或C具有更少的显著抑癌和致癌基因异常。1.在Hodgson等人的一项研究中，通过对20个UEA进行靶向测序来研究50个致癌基因的热点区域，发现了涉及PIK3CA（30％）、KRAS（30％）、MET（15％）和RB1（10％）的普遍突变。PIK3CA、KRAS和RB1突变仅在模式B或C中可见，且KRAS突变与晚期相关（至少在FIGOII期）。2.在Spaans等人进行的研究中，评估了病例中13个基因的热点突变，并显示了相似基因的突变。与第一项研究不同的是，两种（20％）A型肿瘤具有KRAS突变，还有五种（29％）B型和5种（20％）C型肿瘤。其余的A型肿瘤（八种）没有其他突变，而模式B和C在PIK3CA、PTEN、CDKN2A、PPP2R1A和FBXW7中显示其他突变。数据表明，模式A的肿瘤在生物学上确实与模式B和C完全不同，可能的肿瘤进展模型是随着肿瘤侵袭周围基质而积累的突变。值得注意的是，来自Spaans研究的一例病例通过免疫组织化学显示PMS2丢失。经过对该案的仔细审查，研究人员得出结论，这是子宫下段子宫内膜子宫内膜样腺癌（HPV阴性）的错误分类，因为该UEA患者在20年前接受了次全子宫切除术。FIGOI期，可以将模式A病例分配到低风险类别，而不论病灶大小/亚临床分期，并建议采用保守的保留淋巴结的手术治疗以及模式B和C病例（后者包括所有不依赖HPV的组织型）将根据病灶大小、分期和血管侵袭以及年龄和生育能力偏好使用方案进行管理。
总结
从仅基于形态学的分层时代开始，宫颈腺癌分类最近经历了重大革新。并非所有宫颈癌均由高危HPV感染引起，并且每个亚型都有独特的形态、发病机制和临床结局。了解分子驱动因素、与HPV的关联性、肿瘤的临床表现和流行病学意义对于适当的治疗和预后至关重要。HPV相关腺癌的模式分类是一种新的、基于形态学的风险评估工具，除了现有的指标外，还可以用来评估复发/转移的风险，帮助将患者分为不同的治疗模式，尽管需要在更广泛的范围内完成更多的工作，以验证大型队列。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇