QQ营销求职招聘QQ群 http://liangssw.com/bozhu/12746.html《Pituitary》杂志年10月15日在线发表法国LasolleH,IlieMD,RaverotG撰写的综述《进袭性泌乳素瘤：如何治疗？Aggressiveprolactinomas:howtomanage?》（doi:10./s---7.）进袭性泌乳素瘤被定义为放射影像学上的侵袭性肿瘤，不能通过手术治愈，尽管接受多巴胺激动剂治疗和手术治疗，肿瘤生长速度通常异常快。在某些情况下，会发生转移，定义为泌乳素垂体癌，这是第二常见的垂体癌。作者对进袭性垂体泌乳素瘤和泌乳素垂体癌的治疗资料进行文献检索。作者发现，当最理想的标准化治疗(高剂量卡麦角林、手术和放疗)失败时，一种烷基化药物，替莫唑胺，是目前最好的选择，可以控制约50%的所治疗的泌乳素瘤的肿瘤生长，提高这些患者的总体生存率。然而，长期完全缓解发生在有限的肿瘤亚群中。在替莫唑胺治疗前或替莫唑胺治疗失败后，可在部分进袭性泌乳素瘤中讨论替代性药物治疗(帕瑞肽、肽受体放射性核素治疗)。作者认为，尽管使用替莫唑胺获得显著改善，但由于大多数这些肿瘤是耐药的或在随访期间会复发，所以仍然需要替代药物治疗。患有这种罕见疾病的患者应该有机会参加如酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗等其他类型的罕见癌症的临床试验。引言泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤，约占所有垂体肿瘤的50%。典型的泌乳素瘤以微腺瘤的形式出现在育龄期妇女中。多巴胺激动剂(DA)是一线治疗，通常能使激素水平和肿瘤得到控制，同时具有安全的和良好的耐受性。然而，一些泌乳素瘤，尤其是男性和那些在遗传背景下的泌乳素瘤，具有更强的进袭性，需要用其他治疗方式进行治疗以加以控制。这些进袭性泌乳素瘤在文献中并没有明确的定义，并且由于考虑到肿瘤的大小、肿瘤的侵袭性或对多巴胺激动剂耐药而被用作进袭性垂体肿瘤的同义词而存在一些混淆。根据ESE（欧洲内分泌学会）指南，进袭性泌乳素瘤被定义为一种放射影像学上具有侵袭性肿瘤，不能通过手术治愈，而且肿瘤通常生长速度异常快，或者尽管接受最佳的标准化治疗方法仍有与临床相关的肿瘤生长。这一定义强调，在没有肿瘤进展的情况下，不能被多巴胺激动剂治疗达到激素控制的泌乳素瘤，不应被视为进袭性垂体肿瘤，不同于耐药的泌乳素瘤的定义。相反，如果肿瘤在泌乳素水平正常的情况下仍继续生长，则泌乳素瘤的诊断应受到质疑。在这种情况下，应考虑手术，以允许病理分析将有助于指导最佳治疗方案。根据内分泌学会的定义，耐药的泌乳素瘤的经典定义为未能使泌乳素水平正常化，或在标准剂量的多巴胺激动剂（DA）治疗下，未能显著缩小肿瘤体积。需要注意的是，这些定义中不包括不能耐受的患者。多巴胺激动剂最佳标准剂量的定义有待讨论。对于大多数作者来说，多巴胺激动剂（DA）的标准剂量为每周2mg卡麦角林，对应的是肿瘤体积缩小50%。这个定义考虑到卡麦角林治疗,在一个大型随机性研究中，因为，相比接受溴隐亭治疗的PRL水平正常化率不到60%,接受卡麦角林治疗的女性PRL水平正常化率在80%以上，在PRL水平正常化和肿瘤缩小方面,卡麦角林是公认的最有效的多巴胺激动剂（DA）治疗。最大剂量的多巴胺激动剂（DA）治疗应在怀疑耐药性前至少3-6个月进行检测。大多数(80%)具有耐药性的泌乳素瘤为大腺瘤，在侵袭性肿瘤(风险增加10倍)中，和在男性中，更常发生耐药性。男性的肿瘤在临床上表现出更强的进袭性，例如术后会更频繁的复发、(多巴胺激动剂[DA]和放疗)治疗后肿瘤呈现进展以及更频繁的出现垂体癌变。事实上，在ESE调查的41例进袭性垂体肿瘤或垂体癌中，75%为男性。此外，大约14%的儿童和青少年存在MEN1和AIP突变，它们是对多巴胺激动剂(DA)耐药的独立预测因子。然而，只有罕见的与MEN1突变相关的垂体癌病例有过报道。因此，大多数泌乳素巨腺瘤是能被多巴胺激动剂治疗控制的，不应全部视为进袭性泌乳素瘤。在最近的一系列研究中，18例大于60mm的泌乳素巨腺瘤中有11例在20个月的中位时间间隔内达到了PRL正常化。耐药的潜在机制尚不完全清楚，可能是多巴胺（D2）受体表达减少或下游信号级联改变的结果。已经提出许多因素与泌乳素瘤进袭性相关，包括生长因子(血管内皮生长因子[VEGF]和表皮生长因子[EGF])超表达,基因调节侵袭性,分化和增殖,粘附分子的表达(E-钙粘蛋白/连环蛋白复合体降低表达),基质金属蛋白酶9有较高的表达和基因组不稳定性(在进袭性肿瘤中，全Chr11的丢失和1q臂的增益更为常见，而三体的Chr12伴HMGA2过表达也有报道)。此外，在男性和女性中，雌激素受体α的低表达与肿瘤大小和侵袭性、病理标志物、手术治愈、DA耐药和肿瘤进展有统计学上的相关性。以出现远处转移来定义的垂体癌很少见(占垂体肿瘤的0.2%)，且预后差(生存期不足1年)。泌乳素垂体癌是仅次于分泌ACTH的垂体癌的第二大垂体癌，在ESE调查中公布的40例垂体癌中有15例是PRL垂体癌。如果泌乳素不协调地增加，而没有明显的局部肿瘤生长，或者出现了表明潜在转移的位置的特异性症状(颈部/背部疼痛或神经系统疾病)，则应进行转移性疾病筛查。中枢神经系统通常是转移的第一个部位，其次是颈部淋巴链和全身性的部位(肝、骨、肺)。在这篇文章中，我们将回顾分泌泌乳素的进袭性垂体肿瘤的治疗方案，其中通常需要多模式治疗。目前使用的最常见的治疗方法是垂体手术、放射治疗和替莫唑胺(TMZ)，但其他药物治疗正在出现。外科手术外科手术是治疗耐药的泌乳素瘤的首选方法，以便能够迅速缓解由肿瘤肿块引起的症状。此外，据报道，在专家的帮助下，对多巴胺激动剂药物产生耐药性的61例患者中有22例(36%)病情得到缓解。即使进袭性泌乳素瘤患者的缓解率较低(10%)，手术方法仍可控制神经系统症状，显著降低PRL水平和所需的多巴胺激动剂的剂量。根据ESE指南的建议，对于出现神经系统症状(严重头痛、急性视力丧失、视交叉受压迫)，甚至之前接受过多次手术的患者，应与外科专家讨论手术。放射治疗放射治疗是治疗尽管经过药物治疗和手术，仍在生长的垂体肿瘤的经典选择。即使没有长期的随机性研究评估，对肿瘤进展的影响似乎是令人满意的。对泌乳素分泌的影响不太明显，可能需要多年才能获得。在回顾性研究中，泌乳素瘤的激素控制率在50%左右，达到的肿瘤控制率约在90%，然而在接受放射治疗前的肿瘤病程很少被报道。分割外放射放疗和立体定向放射外科治疗似乎同样有效。根据患者的年龄、肿瘤的大小/形状以及与视交叉的距离，应由专家作出选择。虽然副作用(垂体功能低下，脑肿瘤和脑膜瘤的风险、视神经损伤性病变、血管事件等)会限制对惰性垂体肿瘤使用放疗，但对生长中的进袭性垂体肿瘤，风险获益平衡是完全不同的。替莫唑胺替莫唑胺（TMZ）是一种具有亲脂性和跨血脑屏障能力的烷基化化疗药物，是用于治疗胶质母细胞瘤众所周知的神经肿瘤药物。TMZ通过口服途径周期性给药，剂量为-mg/m2，连续5天，每28天为标准给药方案。一种基于其放射增敏特性的替代方案包括:首先给予TMZ，每日剂量为75mg/m2，持续6周，并结合放疗，然后进行6-12个月的“标准化”治疗。在6年报道替莫唑胺在垂体肿瘤治疗中的首次成功应用，随后发表了一些成功的病例报告。从那时起，一些回顾性研究已经发表，并报告了大约例所有亚型的垂体肿瘤。泌乳素瘤是仅次于促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的，使用TMZ治疗的第二大常见肿瘤类型，约占已发表病例的30%。最近，欧洲内分泌学会(EuropeanSocietyofEndocrinology)的一项调查报告了例接受TMZ治疗的患者，其中有些患者此前已经被发表的文章报道过，其中包括40例泌乳素瘤(25例进袭性垂体肿瘤和15例垂体癌)。约40%的进袭性垂体肿瘤或垂体癌患者肿瘤观察到有明显缩小，而完全缓解的情况很罕见。与整体反应率相比，泌乳素瘤对TMZ的反应率相当好，50%以上的被治疗的泌乳素瘤肿瘤有明显缩小，而20%的患者出现疾病进展。男性和女性的反应率方面没有差异。在最近的系统评价中，在那些有反应的患者中，TMZ显示出总体生存率有显著改善，所有接受TMZ治疗的患者的5年总体生存率估计为57%。在我们的研究系列中，泌乳素瘤的估计中位生存期为42个月，而其他亚型为40个月(图1)。图1替莫唑胺治疗垂体泌乳素瘤后的生存概率估计。生存曲线来自Lasolle等人发表的数据，包括6例PRL垂体癌和9例进袭性PRL垂体肿瘤，中位随访19个月(0-66个月)。当考虑所有垂体肿瘤亚型时，功能性肿瘤患者和接受相关放疗的患者似乎有更好的反应。然而，大多数接受TMZ联合放疗方案的患者在使用TMZ之前没有接受过放疗(如图2所示)，而其他接受TMZ的患者在接受放疗后肿瘤生长没有得到控制。这可能会引入一些偏差，第一组患者的反应较好，这可以用放射治疗本身来解释，而第二组患者的预后较差，因为他们选择了对放射治疗有抵抗性的进袭性垂体肿瘤。图2。图示用于控制一例年轻男性进袭性PRL垂体肿瘤的强化治疗策略。一例18岁男性有双侧眼球突出，诊断时(i)的MRI显示一个巨大的泌乳素大腺瘤，扩展到视神经管和侵袭颅骨底，(矢状T1钆剂对比(a)冠状T2(b),冠状T1钆剂(c),和轴位T1钆剂(d))。泌乳素水平μg/L(e)。该患者使用增加剂量的卡麦角林(CAB)治疗,约1毫克/天。由于对肿瘤大小和泌乳素分泌的作用有限，在治疗后4个月建议经蝶窦手术(TSS)。病理报告证实为2b级PRL垂体肿瘤(ki67:9%，有丝分裂计数n=5,p53阳性)。经蝶窦手术(TSS)后,PRL从年下降到年μg/L,使用卡麦角林(1毫克/天)后有附加的降低，降至μg/L(e)。然而,尽管服用卡麦角林,9个月后PRL水平升高,MRI显示海绵窦和鞍上/视交叉后方（retrochiasmatic）(II)有大的残留肿瘤。针对对治疗的抵抗性,(根据STUPP方案)开始放疗(RT)结合TMZ治疗。TMZ先以每天75mg/m2的剂量联合放疗治疗6周，然后以每天mg/m2的剂量进行6个周期的TMZ治疗。如展示板(III)中的MRI图示，6个TMZ周期后,显示明显有肿瘤缩小，最后随访与PRL下降到μg/L(e)。TMZ没有标准化的治疗时间。大多数患者的治疗时间为6至12个月，这是胶质母细胞瘤治疗的推荐的持续时间。然而，如果有反应，长期治疗似乎是有益的，因为这些患者的总生存率很高(5年大于90%)。此外，再次生长后再进行第二疗程的TMZ治疗的患者多数患者会失败。还必须强调的是，即使TMZ的短期耐受性很好，但血液毒副作用和骨髓增生异常综合征的风险是年轻患者接受长期治疗中需
