手术目前是实体肿瘤的最主要治疗手段，外科学的发展及以外科切除为主的综合治疗在该方面取得了长足的发展，但肿瘤患者术后的转移复发依然是影响术后疗效及长期转归最主要的影响因素之一。有研究表明手术创伤应激反应和麻醉引起的机体内环境干扰，也可促使肿瘤复发或者转移。年《NatureReviewsClinicalOncology》杂志上发表了一篇综述《Perioperativeeventsinfluencecancerrecurrenceriskaftersurgery》，通过系统阐述多种麻醉相关技术的基本原理和早期证据及抗肾上腺素、抗炎或抗血栓治疗的应用机理，探究合理的围术期管理方案以降低肿瘤患者术后复发的风险。笔者结合相关文献，现介绍如下。
临床研究表明，更广的手术范围和术后并发症导致的长时间炎症反应可能会进一步增加肿瘤复发的风险。例如，与单纯乳腺切除术相比，乳腺切除术后再进行额外的乳房重建手术，会增加肿瘤复发的风险。术后并发症如伤口感染或吻合口瘘也会造成肿瘤相关病情的恶化。每年超过万的肿瘤患者中，超过60%的人需要接受外科手术治疗，其中80%以上的患者需要接受麻醉。因此，把握住围术期任何环节均可以降低肿瘤复发风险的机会，给全球患者带来巨大的好处。大量的临床研究表明，麻醉药物、麻醉方式和辅助治疗方式的选择可以影响肿瘤患者术后的转移复发风险。
手术的病理生理反应
越来越多的证据表明，播散肿瘤细胞(DTCs)的结局是由在迁移和早期种植阶段所接触的环境所决定的。DTCs在血管转运的过程中，与血小板、中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，以及短暂暴露于由手术炎症反应诱发的血管生成信号，都可能会加速肿瘤细胞的转移及生长。事实上，外科手术引起的病理生理学反应与促进肿瘤进展的条件有许多相似之处。因此，对于无论是手术操作引起的肿瘤细胞播散还是术前已存在的微小转移灶来说，围术期事件都可以影响其在机体内的存活以及远处转移(表1)。
术中播散的途径
肿瘤细胞向远处播散可以通过血液、淋巴或种植性转移等途径。在大多数实体瘤患者中都可以检测到循环肿瘤细胞，其数量的不断增加与预后不良有关。一些研究发现，在乳腺癌、肺癌和结肠癌术后，循环肿瘤细胞的数量都是增加的。因此这些结果表明，手术操作导致的肿瘤细胞播散增加了肿瘤患者术后转移复发的风险。
一些研究采用实时荧光成像技术，发现手术创伤也可促使肿瘤细胞通过淋巴管传播。一项研究发现，在例乳腺癌患者的前哨淋巴结中发现了手术后的播散肿瘤细胞(DTCs)数量增加了四倍。这是由于手术切口造成的炎症和内皮损伤增加了间质静水压和胶体渗透压，从而导致组织水肿，残留的肿瘤细胞通过淋巴回流远处转移。手术创伤引起的生理反应还会上调包括VEGF、前列腺素和PDGF等促血管生成因子的表达，进而促进肿瘤播散细胞的转移和增殖。
在结肠癌、卵巢癌和胰腺癌等腹腔内手术中，也会出现腹腔内种植转移。一项研究发现，超过四分之一的结肠癌患者术后会出现腹腔内种植转移。而在腹腔镜手术时注入二氧化碳的过程中，亦可能会加快肿瘤细胞在腹腔内的扩散。此外，腹腔镜手术后也会出现穿刺口肿瘤复发。这一现象在妇科、泌尿外科和胸外科肿瘤术后均有报道。
手术后伤口愈合手术后伤口愈合和肿瘤细胞的生长具有相似的炎症过程，但伤口愈合和肿瘤增殖在自限性方面有本质的区别。在肿瘤切除后手术部位会发生一系列炎症变化，包括大量的免疫或炎症细胞的招募和炎症因子的释放。被招募的巨噬细胞和中性粒细胞，分泌的诸如VEGF和MMPs因子，可以促进肿瘤细胞的生长和转移。手术还会增加前列腺素E2(PGE2)循环炎症因子的表达，其能通过扩增Treg细胞、减少激活的CD8+T的表达量，将主要抗肿瘤Th1细胞因子转变为促肿瘤Th2细胞因子，最终改变术后机体免疫微环境。在外科手术中产生的创伤，也会破坏伤口的脉管系统，造成随后的伤口低灌注，导致局部缺血和缺氧。缺氧会刺激低氧诱导因子(HIFs)的表达，促进肿瘤的新陈代谢及肿瘤细胞的生长。
神经信号的激活
手术应激反应的特点是交感神经系统的激活。其由手术创伤以及患者的焦虑、低体温、代谢紊乱和禁食等因素引起(图1)。神经信号激活后会导致肾上腺素和去甲肾上腺素升高,通过激活β-肾上腺素受体作用于肿瘤细胞和肿瘤微环境，促进肿瘤术后的转移和复发。一些动物实验表明，β-肾上腺素受体的激活会提高乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌和前列腺癌等的发生。在肿瘤细胞中激活β-肾上腺素受体会激活cAMP等信号通路，进而上调肿瘤细胞转移促进因子HIFs、VEGF和MMPs的转录过程。这些信号通路的激活会导致肿瘤细胞结构的改变，促进伪足形成并降低细胞的可变形性，形成侵入性细胞。
图1.手术和围术期管理对肿瘤复发的影响
肿瘤细胞在敌对的循环系统中生存
播散的肿瘤细胞在循环系统中生存，必须能够承受剪切应力的作用，在缺少细胞外基质支持的条件下，能够逃避免疫系统的监测。因此在患者体内，与未受损伤的组织相比，循环肿瘤细胞（CTCs）更有可能在伤口、感染部位或组织损伤部位生存下来。基于此，目前认为在围手术期发生肿瘤转移的风险更大(图2)。因此,有观点认为，减少围术期CTCs数量可能会降低肿瘤细胞播散和转移的风险。
图2.肿瘤术后转移复发的机制
手术引起的组织损伤还可激活体内的血小板和凝血系统，血液的高凝状态也可以促进肿瘤细胞的播散。研究发现，约三分之一的卵巢癌患者在确诊时伴随血小板增多症，并且围术期血小板增多与肿瘤的预后不良相关。微小血凝块的形成可以保护CTCs免受血管切变应力和NK细胞的损伤，还可通过减缓微血管中的血流来增加CTCs对内皮细胞的粘附。
降低肿瘤复发风险的围术期因素
手术引起的炎症反应和儿茶碱胺的升高会增加残余肿瘤细胞或DTCs的增殖，这表明可以通过减少手术应激的方法改善肿瘤患者的预后。近年来的研究发现，在围手术期，除了麻醉药物与麻醉方式以外，抗肾上腺素、抗炎,或抗血栓形成的药物的选择也可以降低患者的复发风险(表2)。
在围术期抑制交感神经信号可采用β-肾上腺素受体阻滞剂或椎管内麻醉。一些研究发现，使用β-阻滞剂能改善多种类型肿瘤患者的预后，如β1和β2型肾上腺素选择性阻滞剂的使用能提高乳腺癌患者的生存率；普萘洛尔已经被证明能抑制多种β-肾上腺素介导的过程，包括肿瘤细胞入侵，血管生成，淋巴血管生成等。椎管内麻醉也可以降低围术期儿茶酚胺的水平，并减少炎症反应和围术期的免疫抑制。
在围术期中，NSAIDs类药物通常被用作止痛药。研究发现NSAIDs可以抑制肿瘤相关的炎症反应，并且可以减少血管生成和淋巴管生成的范围，并抑制肿瘤转移的发生。多种临床研究的结果也表明，NSAIDs有局部的和全身的抗炎作用。在围术期使用COX2抑制剂能降低循环系统和手术部位的前列腺素水平、抑制儿茶酚胺和细胞因子的表达以及降低Treg细胞的数量。
在围手术期，常会使用阿司匹林和肝素等抗血栓药物，以降低患者心肌梗死、脑血管血栓形成和静脉血栓形成的风险。除了已知的抗炎作用外，阿司匹林还可通过抑制血栓素A2进而发挥其抗血栓形成的功效。通过抑制CTCs与血小板的相互作用，这些药物还可以减少肿瘤细胞播散和种植的风险。一些研究发现，肿瘤术后每日服用阿司匹林可以降低直肠癌、食道癌、乳腺癌、胃癌或胆囊癌等肿瘤转移及肿瘤相关死亡的风险。此外，接受新辅助化疗的直肠癌患者使用低剂量的阿司匹林会有较低的肿瘤细胞转移风险，并提高五年生存率。但是对于有心血管危险因素和术后出血风险的患者应避免使用阿司匹林。
总结
新的抗肿瘤疗法虽为肿瘤患者带来了希望但花费巨大，到目前为止尚不能显著改善患者的预后状况。因此对每年进行手术治疗的多万癌症患者而言，如何在手术切除治疗的同时通过许多围术期的干预措施改善患者预后可能是今后的方向之一。当然这需要精心设计、随机的、安慰剂对照试验来明确围术期因素对肿瘤术后远期转移复发风险的影响，从而使肿瘤患者在治疗成本相对少的情况下,在肿瘤手术治疗过程中获得尽可能多的受益。
（编译刘毅；审校缪长虹）
原始文献：
HillerJG,PerryNJ,PoulogiannisG,RiedelB,SloanEK.Perioperativeeventsinfluencecancerrecurrenceriskaftersurgery.BrNatRevClinOncol.Dec28.doi:10./nrclinonc...“论肿道麻”系列回顾
点击标题，温故知新1.热量限制与抗肿瘤治疗
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理
7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用
8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响
9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？
10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？
11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
19.术后镇痛与免疫
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
29.代谢与肿瘤微环境
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
31.围手术期的表观遗传学
32.围术期体温调节与热平衡
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
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46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床
48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
按图中央
