关键字：乳腺癌
肝转移
诊治经过
第一诊治阶段乳腺手术
诊治经过
患者女性，53岁。年4月，因“右乳肿块2月余”于医院就诊。
入院查体右乳内上可扪及一枚圆形肿块，直径约3cm，质硬，边界欠清，无压痛，活动可;左乳未及肿块;双侧腋窝淋巴结、双侧锁骨上淋巴结未及肿大。
术前检查肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)/癌胚抗原(CEA)/糖类抗原(CA)/CA均正常，CA.77U/ml。乳腺超声：双乳小叶增生，右乳低回声占位，乳腺超声诊断标准4A级，左乳囊性结构。其他检查未见异常。
治疗年4月，患者行“右乳象限切除术”，术中冰冻检查提示乳腺浸润性癌，遂行“右乳单纯切除术+腋下前哨淋巴结(SLN)活检”，术中冰冻病理检查提示“右SLN8枚，未见癌转移”。
术后病理检查乳腺浸润性导管癌，Ⅲ级(3cm×2.5cm×2cm)，未见脉管内癌栓，右侧腋下淋巴结及右乳SLN8枚，均未见转移;免疫组化提示雌激素受体(ER)(-)，孕激素受体(PR)(-)，人表皮生长因子受体2(HER2)(3+)，Ki67(70%)，细胞角蛋白(CK)7(+)，CK5/6(-)，E-钙黏着蛋白(E-cadherin)(+)，连环素(P)(膜+)，脉管内皮细胞CD34(+)，D2-40(+)。
术后分期pT2N0M0，ⅡA期，术后行环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶(CEF)方案×3+多西他赛(T)×3方案辅助化疗(末次时间年8月)，未行辅助放疗。
术后检查胃镜示慢性浅表性胃炎;肠镜示全结肠未见异常;上腹部磁共振成像(MRI)平扫及增强提示，肝左内叶恶性肿瘤(MT)，结合病史考虑转移性(肝左内叶见一圆形异常信号灶，大小约4.0cm×3.4cm，T1WI低信号，T2WI高信号，增强后动脉期边缘不均匀强化，后期强化范围增大，向内延迟强化);胆囊结石(图1)。
图1术后上腹部MRI检查
定期随访年11月，CA.2U/ml，CK19片段(cyfra21-1)3.4ng/ml，AFP，CEA，CA，CA，CA，神经元特异烯醇化酶(NSE)均正常。无乙型肝炎病史。
多学科讨论
肿瘤外科讨论
乳腺癌手术适应证以最大限度局部控制，预防局部复发，得到必要病理资料及辅助治疗方案为目的。肿瘤TNM分期为0、Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期患者都是潜在适合手术的患者，但须排除禁忌证。
乳腺癌手术禁忌证肿瘤远处转移，一般情况差，有恶病质，重要脏器有严重疾病，不能耐受手术，年老体弱，不适合手术者。患处皮肤橘皮样水肿，超出全乳面积1/2，皮肤有卫星结节;肿瘤侵犯胸壁;胸骨旁、锁骨上淋巴结转移;患侧上肢水肿;炎性乳癌。或符合如下两种以上情况，即肿瘤溃破、皮肤橘皮样水肿1/3全乳面积、肿瘤与胸大肌固定、腋窝淋巴结直径2.5cm、淋巴结彼此粘连或与皮肤或深部组织粘连。该患者无明显手术禁忌证。
手术方式选择乳腺癌手术方式包括乳腺癌根治术，改良根治术，乳腺癌扩大根治术及乳腺癌保乳手术。乳腺癌根治术的手术范围为患侧乳房、胸大肌、胸小肌、全部腋窝淋巴结。适用于①Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌、肿瘤与胸大肌或筋膜有粘连的情况;②临床淋巴结有肿大或胸肌间淋巴结受累;③改良根治术中肿瘤与胸肌粘连或腋窝淋巴结肿大并证实为转移，手术改为根治术;④接受过新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者。该患者具备乳腺癌根治术的条件。
SLN相关问题SLN指原发肿瘤向淋巴池引流的第1个或数个淋巴结，SLN活检可取代腋窝淋巴结清扫。SLN包括蓝染淋巴结、蓝染淋巴管指向的淋巴结、具有放射性热点的淋巴结及SLN活检中发现的病理可疑淋巴结。
肿瘤内科讨论
术后辅助化疗目的主要为延长患者无病生存(DFS)期，获益人群包括：①淋巴结阳性(主要获益人群)，辅助化疗组与单纯手术组患者20年总生存(OS)率为35.7%对26.8%;②淋巴结阴性但有高危因素(NSABPB-20研究)，pT2cm、病理分级2~3级、肿瘤周边血管侵犯、HER2基因表达或扩增、年龄35岁、激素受体阴性。该患者pT2cm、Ⅲ级、激素受体(ER/PR)阴性、HER2过表达，存在高危因素，至少是中危以上人群，应接受辅助治疗。
辅助化疗方案选择C+甲氨蝶呤+F(CMF)方案。70年代标准方案，适用年龄大(70岁)，疾病早期，低危，合并其他重要脏器疾病(尤其是心功能不全)者;6周期效果好。
含蒽环类。80年代标准方案，4疗程多柔比星+C(AC)方案与6周期CMF疗效相当。
含紫衫类方案包括①CALGB研究，4×AC→T±4×TAX;②NSABPB-28研究，4×AC→±4×TAX;③GEI?CAM研究，4×FEC→TAX对6×FEC;④BCIRG研究，6×TAC对淋巴结1~3阳性者更优;⑤PACS01研究：3×FEC→3×多西他赛方案更安全，耐受性更好;⑥诺瓦克(Nowak)荟萃(Meta)分析发现，含紫杉组的DFS和OS均有提高。
剂量密集方案，CALGB-研究，Amg/m2，Cmg/m2，顺铂(P)mg/m2，方案为①常规序贯给药，Aq3w-Pq3w-Cq3w(33w);②粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持，Aq2w-Pq2w-Cq2w(22w)，③常规同时给药，A+Cq3w-Pq3w(21w);④G-CSF支持，A+Cq2w-Pq2w(14w)。
辅助靶向治疗适用于HER2过表达人群。包括淋巴结阳性，HER2(+)患者。淋巴结阴性患者有几下情况：①T2cm，HER2(+);②T1cm~2cm，HER2(±);③T1cm，HER2(-)。
临床研究显示，辅助治疗应用曲妥珠单抗1年，复发相对危险度下降46%~52%，死亡相对危险度下降约33%;行蒽环类化疗后序贯应用紫杉类联合曲妥珠单抗可能是最佳方案，包括标准化疗后单用曲妥珠单抗或与化疗联合。
肿瘤放疗科讨论
乳腺癌改良根治术后放疗乳腺癌术后放疗的依据有：手术方式包括保乳手术和乳房切除术、病理类型为浸润性或非浸润性癌、肿瘤大小、淋巴结、肿瘤侵犯皮肤或脉管见癌栓。
美国国立综合癌症网络(NCCN)指南放疗原则全乳照射靶区包括大部分乳腺组织，剂量45Gy~50Gy，23~15次分割;或40Gy~42.5Gy，15~16次分割。高危患者(50岁以下，高级别)推荐瘤加量，10Gy~16Gy，每次2Gy，每周照射5天。胸壁照射包括同侧胸壁、乳房切除术后疤痕和可能引流部位。区域淋巴结照射剂量为50Gy~50.4Gy，1.8Gy/次~2Gy/次。基于最新全乳切除后放疗随机对照研究，应包括内乳淋巴结照射。加速部分乳腺照射(APBI)，尚不推荐除临床研究外的常规治疗。新辅助化疗患者放疗适应证及放射野根据治疗前后肿瘤最差分期决定。
局部-区域复发预后指数绝大多数淋巴结4+者为高危组;淋巴结+1~3者，如无其他预后不良因素者，可不做乳房切除术后放疗(PMRT);淋巴结+1~3者如果年轻，ER(-)，淋巴血管侵犯(LVI+)时属高危须行PMRT。
危险因素年龄40岁;肿瘤3cm;激素受体阴性;脉管受侵犯;无他莫昔芬(TAM)治疗。按照既往标准可不行术后辅助放疗，但因研究未充分考虑HER2状态与放疗关系，有待进一步研究，无法手术切除肝转移灶可考虑立体定向放射治疗(SBRT)。
第二诊治阶段肝转移孤立转移灶切除
诊治经过
年2月，患者于我院行肝中叶部分切除+胆囊切除术。
术中诊断乳腺癌肝转移，胆囊结石;术中探查，肝无硬化，肿瘤位于Ⅳa段，大小约4.3cm×4.0cm×4.0cm，界清，无包膜。
术后病理诊断肝左内叶腺癌，分化中等，结合病史，符合乳腺浸润性导管癌肝转移，肝切缘未见癌累及;周围肝脏组织未见结节性肝硬化(G0S0)。(胆囊)慢性炎症伴罗-阿氏窦形成，胆囊结石。免疫组化检查：甲胎蛋白(AFP)(-)，CD34(血管+)，细胞角蛋白(CK)19(3+)，CK7(3+)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)(-)，GS(2+)，肝癌细胞(Hepa)(-)，热休克蛋白(HSP70)(2+)，核蛋白(Ki67)(30%阳性)，雌激素受体(ER)(-)，孕激素受体(PR)(-)，人表皮生长因子受体2(HER2)[3+，建议行荧光原位杂交(FISH)检测]，P(膜+)，E-钙黏着蛋白(E-cadherin)(+)。
讨论要点
■首次肝内单个转移灶的处理，是否有手术、介入治疗或射频治疗等局部治疗的指征。
■肝脏转移术后是否需要治疗，如何选择治疗方案。
多学科讨论
肿瘤外科讨论
乳腺癌肝转移的外科干预流行病学特征显示，30%的早期乳腺癌患者最终会进展至远处转移，肝脏是第3位的远处转移部位(骨，肺)，占远处转移的10%，接受化疗的肝转移患者中位生存期为6~14个月。
循证医学证据法国一项回顾性研究，包括法国41个中心，2例非结直肠癌，非神经内分泌肿瘤(NCRNE)患者，其中例(32%)为乳腺癌肝转移。乳腺癌肝转移接受手术的患者中位生存期为45个月，5年总生存(OS)率36%，10年OS率23%;5年无瘤生存(DFS)率21%，10年DFS率15%。NCRNE中，乳腺癌肝转移的预后相对较好，而完全(R0)切除与R1切除生存相似。
另一篇系统综述纳入例患者，中位OS期为40个月，5年OS率为40%。预后不良因素包括切缘阳性和激素治疗耐药。
有研究者在回顾了13项乳腺癌肝转移的研究、16项包括乳腺癌肝转移的NCRNE研究后提出，在选择性的乳癌肝转移患者中，可以获得与结直肠癌(CRC)肝转移相似的生存率。对于不伴肝脏外其他部位转移的乳腺癌患者(除单发的肺转移和骨转移)，如果肝转移灶孤立可达到R0切除，则建议手术切除。
根据目前证据，该患者首次肝内复发符合外科切除手术指征，影像学检查提示可切除，可以考虑手术切除。
肿瘤内科讨论
转移灶需要重新活检。年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道，例乳腺癌患者中，肝转移灶ER、PR和HER2状态发生改变的比例分别为16.0%、29.8%和13.1%，使18.8%的患者治疗策略发生改变;20%ER(+)患者转移灶ER可能为阴性;PR在转移灶的丢失可达到40%;ER阴性者转移灶极少出现ER阳性。
对于乳腺癌单个肝转移灶R0切除术后的治疗选择目前并无明确循证医学证据，可参考CRC肝转移术后治疗原则，采取乳腺癌术后辅助治疗方案，治疗后密切随访。
肿瘤放疗科讨论
无法手术切除肝转移灶，可考虑立体定向放疗(SBRT)。
第三诊治阶段入院再评估
诊治经过
年5月患者于我院肿瘤内科就诊，考虑下一步治疗。
患者评分入院体能状态(ECOG/PS)评分为1分;营养风险筛查(NRS)，0分;入院诊断为乳浸润性导管癌肝转移术后，症状、体征无特殊。
入院检查糖类抗原(CA).5U/ml(参考值37U/ml)、铁蛋白.5ng/ml(参考值13ng/ml~ng/ml)、CA.6U/ml(参考值29U/ml)，CA.7U/ml(参考值25U/ml);CA、CA72-4、CK19片段(Cyfra21-1)、AFP、癌胚抗原(CEA)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、β-人绒毛膜促性腺激素(HCG)均正常。
腹部、盆腔CT平扫及增强T检查提示，右乳恶性肿瘤(MT)病例，肝脏转移瘤术后，较年1月，原病灶消失，见多发新转移瘤(肝实质内示多发小结节样略低密度影，边界不清，增强动脉期病灶边缘呈环形强化，延迟扫描病灶呈相对低密度影，边界较清)。(图2)
图2术后复发CT检查
上腹部磁共振成像(MRI)平扫及增强检查提示，乳腺浸润性导管癌肝转移术后，肝内多发转移灶(右乳浸润性导管癌肝转移术后，肝脏表面不光滑，肝左内、外叶间可见片状异常信号灶，T1WI为低信号，T2WI为略高信号，边界较清楚，大小约2.7cm×2cm，增强后未见强化，余肝内见多发小圆形结节灶，T1WI为低信号，T2WI为略高信号，动态增强早期见病灶明显环形强化，门脉期及延迟期呈相对低信号)(图3)。
图3术后复发MRI检查
头颅MRI平扫及增强检查，未见异常。胸部CT平扫及增强检查提示，右侧乳腺术后，左肺磨玻璃结节、右肺中叶小结节较前(年1月)相仿，左下肺小气囊。超声(颈部肿块及淋巴结、乳腺、腋窝)检查提示，右乳切除术，左乳腺退化不良[乳腺超声诊断标准(US，BI-RADS)2级]，左侧颈部血管旁见淋巴结。
发射型计算机断层扫描(ECT)(骨断层、骨显像)，腰骶椎骨断层显像结合全身骨显像：①全身骨骼未见明显肿瘤转移征象;②腰椎退行性变;③第3、4腰椎放射性略浓聚，建议单光子发射体层摄影(SPECT/CT)断层融合显像检查。
讨论要点
■复发后下一步治疗选择：是否还有再次手术指征，全身化疗如何选择方案。
多学科讨论
肝脏外科讨论
患者肝切除术后肝内复发，影像学检查提示病灶广泛，无法行根治性切除，故而不考虑再次手术治疗。
肝脏内科讨论
该名患者再次出现肝转移时影像学显示为肝内广泛转移，无根治治疗机会，进入姑息治疗阶段。姑息化疗的主要目的为缓解症状和延长生存。
姑息化疗的有效单药包括蒽环类、紫杉类药、抗代谢类、长春碱类等。联合化疗方案可包括FAC、CMF、FEC、AC、EC、AT、GT、XT、GcP等，较单药有更好的客观反应率(ORR)，有效率达45%~80%，但联合化疗毒性较大，总体生存获益较单药化疗小，目前尚无强有力证据表明联合化疗优于序贯单药。对于HER2过表达的晚期乳腺癌可选择抗HER2靶向治疗。一线可选择多西他赛(或紫杉醇)+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗或曲妥珠单抗单药或联合紫杉醇/多西他赛/卡培他滨/长春瑞滨;对于曾接受过曲妥珠单抗的患者：建议T-DM1;其他可选择拉帕替尼+卡培他滨;曲妥珠单抗+卡培他滨;曲妥珠单抗+拉帕替尼等。
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愿大家身体健康，生活幸福！
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