导语
10月1日下午5点30分，年诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓。70岁的美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesP.Allison）以及76岁的日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）共享了这份殊荣。他们被授奖的理由是“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”。
詹姆斯·艾利森是美国国家科学院院士。艾利森博士作为癌症免疫疗法先驱，年，因发现并发展了一种单克隆抗体疗法，促进免疫系统对抗癌症，获得拉斯克临床医学奖。他对免疫抑制分子的发现一方面拓展对免疫调控的理解，另一方面也极大革新了肿瘤免疫治疗。
本庶佑是美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。本庶佑教授于年发现T细胞抑制受体PD-1，年依此开创了“癌症免疫疗法”。也因活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名，曾获得首届唐奖生技医药奖等重要荣誉。
关于两位诺贝尔获奖教授的研究历史大家已是耳熟能详了，免疫疗法是癌症治疗领域继放疗、化疗之后的又一次技术革命，在疗效、病人用药感受等方面均向前迈进了一大步，将癌症治疗引入3.0时代。借此，我们从癌症的历史、治疗手段、市场情况等方面对整个抗癌领域进行了梳理。
1什么是肿瘤？
1.1什么是肿瘤？什么是癌症？
肿瘤（Tumour）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，一般分为良性和恶性两大类。良性肿瘤与恶性肿瘤之间的区分主要看其癌细胞是否转移或扩散。良性肿瘤细胞的异型性不明显，一般与其来源组织相似；而恶性肿瘤常具有明显的异型性，又称癌症，是细胞不正常增生，且这些增生的细胞可能侵犯身体的其他部分。
癌症（Cancer）的名字来源于公元前多年的希腊传奇医生，号称西医之父的希波克拉底（Hippocrates）[1]。某一次希波克拉底在观察一例恶性肿瘤的时候发现，恶性肿瘤通常有一个坚实的中心，然后向周遭伸出一些分支，就像螃蟹一样，于是他就用希腊词的螃蟹Caricinos来称呼这种疾病，到英文里面就是Cancer，大螃蟹的意思。所以癌症也可以叫大螃蟹病。
肿瘤和癌症在一般情况下可以通用，但是这两个词还是有一定区别的，肿瘤的属性是“固体”，而癌症的属性是“恶性”。也就是说：
癌症=恶性肿瘤+血癌
肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤
良性癌症=不存在[2]
1.2癌症产生的机理
“每个人的身体里都携带有癌细胞”这句话道出了癌症的本质，癌症是由人体内部产生的，癌症发生的根本原因就是基因突变。每个人体内大概有两万多个基因，已知真正和癌症有直接关系的大概有来个，这些致癌基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就会大大提高。
基因突变通常发生在细胞分裂的时候，每一次细胞分裂都会产生突变，如果突变发生在致癌基因上，就可能会导致癌症发生，那么细胞什么时候会分裂？在生长或者修复组织的时候。
用一个简单的数学公式来测算癌症发生的概率如下：
P=abcd[3]
P是癌症发生的概率；a为细胞分裂次数；b为每次分裂产生突变基因数目；c为突变基因是致癌基因的概率；d为免疫系统清除致癌细胞失败的概率。
在上述公式中，c对每个人都是一样的，每个人患癌症不同，关键是a、b、d的数字不同。也就是说，细胞分裂次数越多，产生癌症的概率越高；细胞分裂产生的基因突变数目越多，产生癌症的概率越高；免疫系统越弱，产生癌症的概率越高。
癌症通常会侵蚀人体的正常组织，以及经血管、淋巴管和体腔转移到身体的其他部位，从而产生一系列病理生理的变化，最终导致死亡，比如感染、恶病质、重要器官损害、免疫力低下等。
1.3引发癌症的因素
资料来源：百度
由于细胞癌变的产生是由于基因突变引起的，因此，原则上引发基因突变的因素都有可能导致癌症。目前，较为明确的与癌症有关的因素可以分为外源性和内源性两大类：
1.3.1外源性因素
（1）生活习惯如吸烟等不良生活习惯，与癌症发生密切相关。约1/3因癌症而死亡的患者与吸烟有关，吸烟是肺癌的主要危险因素。摄入大量烈性酒可导致口腔、咽喉、食管恶性肿瘤的发生。高能量高脂肪食品可增加乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌的发病率。饮用污染水、吃霉变食物可诱发肝癌、食管癌、胃癌。
（2）环境污染与职业性空气、饮水、食物的污染均可对人类造成严重危害。世界卫生组织已公布的与环境有关的致癌性物质包括：砷、石棉、联苯胺、4-氨基联苯、铬、乙烯雌酚、放射性氡气、煤焦油、矿物油、偶联雌激素等等。环境中的这些化学的或物理的致癌物通过体表、呼吸和消化道进入人体，诱发癌症。
（3）天然及生物因素天然因素也可以致癌，例如在一定条件下紫外线可引起皮肤癌。生物因素主要为病毒，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。DNA病毒如EB病毒与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤有关，人类乳头状病毒感染与宫颈癌有关，乙型肝炎病毒与肝癌有关。RNA病毒如T细胞白血病/淋巴瘤病毒与T细胞白血病/淋巴瘤有关。此外，细菌、寄生虫、真菌在一定条件下均可致癌，如幽门螺杆菌感染与胃癌发生有关系，埃及血吸虫病被证实可诱发膀胱癌，黄曲霉菌及其毒素可致肝癌。
（4）慢性刺激与创伤创伤和局部慢性刺激如烧伤深瘢痕和皮肤慢性溃疡均可能发生癌变等。
（5）医源性因素如电离辐射，如X线、放射性核素可引起皮肤癌、白血病等；细胞毒药物、激素、砷剂、免疫抑制剂等均有致癌的可能性。
1.3.2内源性因素
（1）遗传因素真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是增加了机体发生肿瘤的倾向性和对致癌因子的易感性，即所谓的遗传易感性，包括染色体不稳定、基因不稳定以及微卫星不稳定。如家族性结肠腺瘤性息肉者，因存在胚系细胞APC基因突变，40岁以后大部分均有大肠癌变；Brca-1、Brca-2突变与乳腺癌发生相关，发生率达80%以上，如著名影星安吉丽娜朱莉。
（2）免疫因素先天性或后天性免疫缺陷易发生恶性肿瘤，如丙种蛋白缺乏症患者易患白血病和淋巴造血系统肿瘤，AIDS（艾滋病）患者恶性肿瘤发生率明显增高。但大多数恶性肿瘤发生于免疫机能“正常”的人群，主要原因在于肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体免疫系统，机制尚不完全清楚。
（3）内分泌因素体内激素水平异常是肿瘤诱发因素之一，如雌激素和催乳素与乳腺癌有关，生长激素可以刺激癌的发展。
1.4癌症的特征——为什么难以治愈？
癌症治愈目前仍是医学界尚未攻克的难题。主要是由于癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。
通常说到癌症的特征往往是指癌细胞的相关特性：
不受细胞凋亡机制的影响；
不受限制的生长（由于有大量端粒酶，细胞不受到细胞衰老机制的调控）；
自给自足的生长因子；
对于限制生长因子的控制不敏感；
细胞分裂速率加快；
重新获得分化能力；
不受细胞间接触抑制所影响；
具有侵入周边组织的能力；
进行远端转移到其他部位；
能促使血管新生；
总的来说，就是癌细胞变异于患者本身的正常细胞，而较人体的正常细胞具有更强的进化能力。反应在癌症病症的治疗难度上，主要有以下特点：
癌症是“内源性疾病”，癌细胞来自于患者自己，免疫系统无法识别，具有较强的隐蔽性，发现时期较晚；
癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合；世界上没有完全相同的两片树叶，世界上也没有两个完全相同的癌症；
癌症可以很快产生抗药性。生物进化是一把双刃剑，自然赐予了人类这种能力，让人类能适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对治疗癌症的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物而存活下来。
1.5癌症分期
第一期癌症
肿瘤较小且尚未扩散/转移（癌细胞可被定位、手术移除，不需借助循环全身的化学药物治疗）
第二期癌症
肿瘤较大但尚未扩散（癌细胞尚可被定位、手术移除，可能不需借助循环全身的化学药物治疗）
第三期癌症
不断增生的癌细胞撑破肿瘤，癌细胞因而扩散至肿瘤周遭的组织及邻近的淋巴结甚至更远处。此时癌细胞流窜于原始病灶附近，必需借助循环全身的化学治疗药物治疗。
第四期癌症
癌细胞扩散至距离原始肿瘤遥远的器官及组织。此时癌细胞流窜于全身，必需借助循环全身的化学治疗药物治疗。安宁照护将是治疗选项之一。
1.6肿瘤产业链关系图
资料来源：百度
[1]有意思的是，几乎和希波克拉底同时，中国（春秋战国时期）也出现了中医的重要奠基人物：扁鹊。
[2]公式来源于《癌症真相》
[3]公式来源：《癌症真相》
2抗肿瘤领域的发展史
资料来源：百度
古希腊时期，由于希波克拉底仅发现在外观可见的肿瘤。例如位于皮肤、鼻子或乳房上的肿瘤。这一时期治疗的方式也是根据其所提出的人类健康是由四种体液（黑胆汁、黄胆汁、血液、黏液）所达成平衡的理论来进行（体液学说）。根据病人的四种体液平衡状态不同，有饮食、放血、使用泻药等治疗方法。
到了18世纪，由于显微镜的普遍使用，科学家发现了癌细胞会从原本肿瘤生产处通过淋巴结转移到身体其他部位——远端转移。但是由于卫生的问题，以手术治疗癌症并无法有很好的结果。进入19世纪后，无菌法的使用改善了外科手术的卫生情形，并且也让术后存活率上升。使得外科手术切除肿瘤成为癌症主要治疗方式。同一时期，人的身体为不同的组织构成，组织则由细胞组成的观念兴起。细胞病理学的时代正式来临。
第二次世界大战后，日本医学界观察到广岛和长崎原子弹受害者的骨髓完全被毁坏。他们认为放射性可能也可用来治疗有问题的骨髓，这项发现开启了使用骨髓移植治疗白血病的想法。
20世纪初期，因为抗癌药物的发现，开创了治疗癌症的新纪元。由于抗癌药物不断的开发和治疗使用，对于相关药物的药理学、药物动力学及抗癌药物剂量之关系也变得越来越复杂，癌症的化学治疗也渐渐成为另外一个独立的学科，因此开始有肿瘤内科专科制度的设立。
目前，癌症的治疗方式以手术、放疗、化疗呈三足鼎立之势。
手术
癌症治疗手术，最重要的里程碑当属WilliamHalsted于年发表的根除性乳房切除术。Halsted认为乳癌细胞是从原发部位以离心放射状向周遭扩散，因此他建议尽可能将周围组织整块切除，即便是侵犯到肱骨头部，也要一起拿掉。
这样的观念影响的不仅仅是乳癌手术，甚至是整个20世纪前叶的癌症治疗。一直到70多年后，另一位伟大的外科医生Dr.BernardFischer才推翻了这个假说：Fischer根据动物实验上的发现，认为乳癌细胞事实上很早就能经由血液和淋巴循环转移出去。他同时提出假说，淋巴结是乳癌细胞往全身扩散的起点。因此，他认为传统的大范围根除性乳癌手术，对小肿瘤来说，造成病人太大的伤害；对于已扩散的乳腺癌来说，这类手术却又不足以控制可能发生的远端转移。Fischer领导的一系列国家乳房及肠道外科辅助计划已明确揭示，大范围根除性乳癌手术并不会比只切除肿瘤本身，再辅以术后化学治疗及发射性治疗来得好，而且后者可以对病人造成较少的伤害。
选择性前哨淋巴结摘除术的观念为20世纪末癌症医学的重大突破，所谓前哨淋巴结，指的是接受恶性肿瘤细胞转移的第一个淋巴结，此观念在年，首先由Cabanas提出，他在研究癌症的时候，发现有淋巴结转移的病例，并认为这是淋巴系统的第一道过滤网，癌细胞先转移至这个淋巴结再转移至其余的淋巴结。年，Wong及Morton等人将前哨淋巴结应用在早期黑色素瘤病人身上，获得初步临床实验的成功。并进一步以选择性前哨性淋巴结摘除术取代传统的淋巴结廓清术，作为有无淋巴结转移的诊断，若前哨性淋巴结有癌细胞入侵，则视同真个区域淋巴腺已有癌转移，必须做进一步的其他治疗。
年Guiliano则将此经验应用在乳腺癌病人身上，前哨性淋巴结的研究在世界各地如火如荼展开。传统乳腺癌腋下淋巴结廓清术会伴随某些并发症，如肩关节僵硬及淋巴水肿，淋巴水肿之发生率依各中心统计虽仅约7.5%-8.6%，但很难治疗。截至目前，各大医学中心的前哨性淋巴结检出率为97.1%-%不等，伪阴性率则都在5%以下，已然肯定前哨淋巴结在评估乳腺癌病人腋下转移的价值。
前哨性淋巴结已是目前世界一股热潮，它的最大价值在于：(1)减少传统淋巴腺廓清术带来的并发症，(2)可以增进癌症病人分期的敏感度，(3)提供对早期癌细胞扩散的研究方向。有关前哨淋巴结的研究报告已不限于乳腺癌与黑色素细胞癌，对其他早期恶性肿瘤施行扩大切除范围的根治性手术也正受到挑战。未来有望在其他癌症手术上采用，进一步缩小手术范围，减少手术给病人带来的创伤。
放射治疗
年，伦琴首先发现X-rays的存在。年，居礼夫妇发现放射性元素「镭」，也建立了放射线治疗的先叶。不过直到年千伏特(kV)深部X线机的问世，并成功用于治疗头颈癌，才打开了用放疗治疗癌症的先河。年第一台远距离钴60治疗机在加拿大问世。这是第一个有效的非手术癌症治疗方法。在此以后，外科医师不再独立进行治疗，医院里的放射专家一起合作进行治疗。这样的多方面合作也使得癌症病人的治疗得以整合并且更加完备。这也让许多病人的数据都能有完整的纪录，利用这些档案数据，也产生了第一份以统计分析癌症病人资料的结果。
20世纪末开始，直线加速器的问世，以及影像学的发展使放疗的定位更精确，造就了各式各样「光子刀」的问世。可以更加精准的直接照射肿瘤并尽量避开正常的细胞组织。
传统立体定向放疗（光子刀）和三维放疗（3DRT），主要是依靠影像定位，使高能射线的形态始终与对肿瘤的投影的一致或是近似一致，这样可以较大幅度地增加肿瘤的剂量，提高肿瘤控制率，并使周边正常组织免受过量损伤。加速器治疗时的高能线束是均匀射束的，但由于肿瘤大多是不规则形态的，而且肿瘤个点离人体表皮的射入距离也是不一样的，因此三维放疗虽然射束适形，仍不能解决肿瘤内部剂量均匀性的问题。强度调控乃是逆向计算经第二次射线以改变加速器射线剂量率，达到最终目标剂量要求的照射方案。这个过程称作强度调控或逆向调强放疗（intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT）。IMRT的这种放疗方法使肿瘤周围正常组织受到的剂量达到最小，所以它比传统的放疗更安全、副作用更小。在放射剂量不增加的前提下IMRT也有再减少治疗副作用的可能。
影像引导放射治疗（imageguideradiationtherapy,IGRT）则是更近一步的一种四维(4D)放射治疗技术，它在过去三维(3D)放疗技术的基础上加入了时间因子的概念，充分考虑了解剖组织在治疗过程中的运动和分次治疗间的位移误差，如呼吸和肠道蠕动、膀胱充盈、肿瘤的增大和减小、日常摆位误差、靶区收缩等引起放疗剂量分布的变化和对治疗计划的影响等方面的情况。在病人进行治疗前、治疗中利用各种先进的影像设备对肿瘤及正常器官进行时时的监控，并能
根据器官位置的变化调整治疗条件使照射也紧紧「追随」靶区，使之能做到真正意义上的精确治疗。IGRT引导的4D放射治疗技术涉及放射治疗过程中的所有步骤，包括病人4DCT图像获取、治疗计划、摆位验证和修正、计划修改、计划给予、治疗保证等各方面。其目的是减少了靶区不确定性因素，将放疗过程中器官/靶区随时间而运动的全部信息整合到放疗计划中，提高了放疗过程的精确性。
目前放射治疗的技术已经进入标靶光子刀的阶段。简单的说，是结合强度调控放射治疗(IMRT)塑形治疗光束以符合肿瘤的形状，及影像引导放射治疗（IGRT)，但具有更准确及更高的剂量传送率，可用最少的时间完成先进的治疗。标靶光子刀的设计是以空前的速度和精确度治疗肿瘤，它应用了很多技术上的创新，像是同步协调影像、病人定位、移动管理及治疗射线。标靶光子刀可藉由其高强度剂量模式，快速且准确地进行非常高剂量的治疗，速度超过早期技术的两倍。适合应用于单次治疗给予大剂量或1-5内次数治疗。标靶光子刀的呼吸调控锐速刀(gatedrapidarc)技术，可以在治疗过程中利用此技术来监控病人的呼吸和补偿肿瘤的律动。可以针对结直肠、肝脏及肺部肿瘤进行高度准确的放射手术治疗。
化学治疗
化学治疗根据治疗原理的不同，又分为三个阶段，分别为化疗药物、靶向药物和免疫疗法。
①化疗阶段
20世纪初，PaulEhrlich首先尝试使用化学合成物质来治疗癌症，他首先创造了「化学治疗」这个名词。年，耶鲁大学的Goodman用氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化学治疗的序幕。不过重大的进展则要到年代中期，复合式化学治疗被证明可治愈儿童血癌的何杰金氏病。
早期的化疗药物，多是以DNA为靶点，利用高活性分子与DNA上的碱基形成共价结合物，以阻止DNA的复制，从而达到抑制癌细胞增殖的目的。这其中包括著名的氮芥类药物等。干扰DNA复制过程的方式还有DNA嵌入剂，如铂金类药物，通过插入DNA中两层碱基之间起作用。此后以DNA为靶点的药物研究，逐渐扩展为针对以DNA为中心的复制和增殖的多个环节，产生了包括针对DNA拓扑异构酶等在内的许多药物，如喜树碱、蒽环类药物等。
与此同时，以5-氟尿嘧啶为代表的抗代谢化合物，也作为抗癌药发展起来。其机理是通过在DNA生物合成中掺入与生物体中的碱基结构相近、但又不能执行正常功能的类似物，从而干扰DNA生物合成，产生抗癌效果。上世纪70年代起，以微小管及其组成单元微管蛋白为靶的药物开始受到重视。尽管人们从多年前就知道秋水仙碱干扰有丝分裂、产生多倍体细胞的情况，但把微小管系统作为药物靶点则晚得多。直到长春碱类抗癌药和紫杉醇上市，才确立了抗微小管药物在肿瘤化疗中的重要地位。
年代，许多新化疗药物被应用于临床，使化学治疗从救援性(salvage)向辅助性(adjuvant)、根治性目标迈进一大步。由Fischer领导的美国NSABP团队和Bonadonna领导的意大利米兰团队分别发表了乳癌手术后辅助性化学治疗的成功报告。年代，越来越多有效的化疗药物，如紫杉类和喜树碱类应用于临床，以及对肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究越来越深入；以及早期诊断工具的进步。乳腺癌的死亡率开始有了明显的下降。而这样的趋势也带动其他癌症的治疗发展，最明显的就是大肠直肠癌的手术后辅助性治疗：在过去四十年间，大肠直肠癌的死亡率已经下降了40%。但是，无可避免的，在化学治疗的同时，也多少会损伤了病人的免疫系统及正常细胞，使病人的生活质量降低，因此化学治疗的效果与必要性之取舍始终是学术上很大的争议。
20世纪末，癌症治疗已被认为就像是一把三只脚的凳子，这三只脚分别就是手术、化学治疗和放射治疗。不过在进入21世纪后，这把凳子又多了一只不可或缺的腿：靶向治疗。
②靶向治疗
传统细胞毒性化学治疗药物主要针对那些与细胞分裂和生长有关的因素（癌细胞分裂和生长旺盛，且不受节制），所以身体里分裂和生长旺盛的正常组织和器官（例如骨髓、毛囊等），也就首当其冲成为抗癌药物治疗中的「牺牲品」，或者说承载了抗癌药的主要毒副作用，临床表现为骨髓抑制导致的免疫力低下、脱发等。
靶向治疗主要是针对癌细胞在分子水平上的高表达因素（基因或基因产物），采用传统的小分子药物或大分子药物（如蛋白或核酸）加以治疗。此外，本身不具有治疗作用、但具有识别这些高表达因素（特别是癌细胞上的膜受体）的大分子（多为蛋白或较小的肽段），与被认为不具有选择性或者选择性很低的细胞毒药物偶联，可以使细胞毒药物「标靶」到癌细胞发挥作用。
靶向药物成功的代表主要有蛋白激酶抑制剂，如格列卫，以及单克隆抗体类药物，如赫赛汀。靶向药物主要针对与癌症相关的单一靶点，通过发现高选择性分子，避免以前细胞毒类抗癌药物的毒副作用。
年11月，FDA批准利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）获准用于治疗复发性或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。这也是获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体，靶向药应用于治疗中。后年9月，曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）获准用于治疗转移性乳腺癌；1年10月，甲磺酸伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）获准用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）；2年9月，Tarceva获准作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。3年5月，吉非替尼（抗表皮生长因子单克隆抗体）获准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）；4年2月，西妥昔单抗（抗表皮生长因子单克隆抗体）获准用于治疗转移性结直肠癌，目前，已有90多个靶向药物获得FDA审批。
其实在靶向药物迅速发展的同时，细胞毒性药物也在不断地完善。这使得分子靶向药物似乎要全面替代细胞毒药物的情况，正在悄然发生着变化。一方面，细胞毒药通过与蛋白或肽偶联变身为“标靶＂药物的策略已被广泛认可；同时还可通过多种物理化学手段增强其特异性作用，包括在癌细胞中停留得更久、被癌细胞中某种因素激活而发挥作用等，使细胞毒药物的靶向性或者说选择性得以提高。另一方面，以蛋白激酶抑制剂为代表的分子靶向药物，其自身固有的缺点开始显现，特别是耐药性的产生迅速而广泛。对靶向药物抗药性的产生，与其过分强调单一靶点的高选择性不无关系—这种做法虽然降低了毒副作用，但细胞固有的信号通路等体系的冗余性，使得靶向药物对某一靶点或通路的抑制，很容易让癌细胞以其他替代分子和途径加以代偿，从而产生抗药性。
针对靶向药物抗药性的这一问题，将细胞毒药物与靶向药物联合化疗的做法，通常可以增效降毒的效果，另外，多靶点的蛋白激酶抑制剂，如舒尼替尼，虽然开始时因为与传统的分子靶向药物观念不同而受到质疑，但其良好的临床表现使得这类分子的多靶点理念也开始为大家接受。
③免疫疗法
肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。
资料来源：中国肿瘤免疫治疗产业图谱
在年，德国医生Virchow，首先描述了癌症周围有大量免疫细胞，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞。因此，他提出癌症是起源于慢性炎症这一假说。年，纽约的Coly医生，通过注射细菌的毒素（脂多糖LPS）来治疗癌症。年出现了癌症监护这个假说，又叫免疫监护，这是指如果肿瘤发生了突变，成为一种转化细胞，一种还处于癌症的原始细胞，免疫系统是能识别它就能够清掉它。免疫监护假说一直被认为是癌症免疫治疗和免疫预防的理论基础。
年的重大发现是用BCG结核菌素灌注来治疗膀胱癌。BCG作为免疫佐剂，激活有关的细胞，主要是激活巨噬细胞，间接激活T细胞，这种疗法在今天，依然非常有效。年，人们开始尝试用白介素2来治疗肿瘤，这在当时引起了很大的轰动。白介素2是T细胞的生长因子，它可以使T细胞生长、增殖。但是由于需要大量白介素2，才可以有可观的治疗效果，而且治疗的毒性也较大，所以这一方法未广泛使用。
年开始用细胞过继的治疗方法来治疗癌症，也就是把免疫细胞输到患者的身上进行治疗。在年和年分别发现了人类肿瘤抗原。这是非常重要的发现，如果你不能证实肿瘤有抗原，免疫系统就不可能识别肿瘤、清除肿瘤。所以年的发现，对免疫治疗来说是一个很重要的里程碑。2年，细胞过继疗法得到进一步发展，年的方法是把全部的淋巴细胞输到患者体内，而2年的是有选择地把T细胞输进去。
9年，人们开发出人类乳头状病毒疫苗（HPV）的来预防宫颈癌，这是第一个肿瘤癌症预防的疫苗。年，美国的FDA批准了名为sipuleucel-TDC疫苗来治疗前列腺癌。现在DC疫苗依然在临床上来治疗前列腺癌，有一定的效果。年CTLA-4单抗Yervoy被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗时代到来。
资料来源：百度
年是肿瘤免疫治疗发展中很重要的一年，PD-1单抗陆续获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌治疗，将免疫治疗推向肿瘤治疗的高峰。同时，CAR-T细胞治疗白血病取得了重大的突破。CAR-T在白血病治疗上取得很好效果，主要针对B淋巴细胞白血病。但CAR-T尚未在实体瘤的治疗上有所突破，依然是其他实体瘤治疗的努力方向。
资料来源：百度
目前，癌症的治疗仍然是多种治疗手段联合使用，针对不同类型的病症以及病症所处的时期选择不同的治疗方法或联合治疗手段，且联合的治疗方法不仅仅局限于1种，如肺癌的治疗可以是靶向药物与免疫药物联用，同时辅以一定的放疗；乳腺癌通常是手术+靶向药物+放疗等。
治疗方法
优势
劣势
手术切除
局部快速切除肿瘤组织，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担较轻
对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低
放疗/化疗
局部减轻肿瘤负荷，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担较轻
损伤正常组织，患者耐受性差
靶向药物
治疗具有选择性，对适应症疗效显著，毒副作用小
多次给药，成本贵，治疗范围狭窄，易产生耐药性
免疫疗法
对适应症疗效非常显著，毒副作用小，组织肿瘤复发转移，对晚期癌症病人效果显著
治疗过程复杂，多为个体化治疗，价格贵
3行业分析
3.1全球癌症分布情况
癌症，又称“富贵病”。我觉得“富贵”这个词用在癌症身上非常贴切。首先，从中低收入国家和高收入国家的前十大死因对比中可以看出，在高收入国家，因癌症致死人数排在第二位，居于心脑血管类疾病之下；而中低收入国家，前十大死因中几乎没有癌症。
年中低收入国家前十位死亡原因
年高收入国家前十位死亡原因
资料来源：WHO
年全球癌症发病率
年全球癌症致死率
资料来源：WHO
从致死率来看，中国、俄罗斯等中等收入国家的癌症致死率较高，而发病率最高的美国、欧洲等发达国家的癌症致死率却相对较少。这体现了癌症“富贵”的另一个特性——药品开发投入巨大，患者用药贵！美国、欧洲等国家医疗水平发达，全球先进药企集中在该地区，投入大量的研发开发新药，同时，在该类地区，药品的销售价格亦较高，从而保障收益和研发的投入可持续，促进医疗水平进步。发达国家通过普及的商业医疗保险保障患者可以使用昂贵的新药；而发展中国家医疗体制相对落后，医疗水平相对较低，国际先进新药进入发展中国家市场进程缓慢，从而使得发展中国家癌症致死率高于发达国家。
为什么发达国家的患癌概率较发展中国家高很多呢？主要原因是癌症的发生与年龄具备较强的相关性：①无论男性、女性，癌症发病率从40岁以后呈指数增长；②老年男性比女性患癌症概率更高，主要原因是大量男性会得前列腺癌。
癌症发病率与年龄的关系
资料来源：《癌症真相》
发达国家由于医学水平发达，平均人民寿命较发展中国家长。根据世界卫生组织年数据显示：欧洲、日本等发达国家和地区的人均寿命为80岁以上，而非洲及东南亚国家的平均寿命为58岁左右。由于发展中地区经济落后，医疗水平低下，较多病人在病毒性疾病及其他外界因素下致死，致使平均存活年龄较低，从而患癌症的概率较发达地区偏低。
3.2全球抗肿瘤用药市场情况
3.2.1抗肿瘤用药是各类疾病中占比最大的
在各类疾病的开销中，抗癌药市场是最大的，根据IMS统计及预测，年，全球抗肿瘤药开销合计约为亿美元，占全球用药市场份额的12.6%，居于主要病种用药市场的首位。预计年，全球抗肿瘤用药市场将达到亿美元，年复合增长率为12.2%。
资料来源：IMS
3.2.2抗肿瘤用药的市场规模
全球抗肿瘤用药市场从年的亿美元增长到年的亿美元，美国、欧盟、日本等发达国家仍是肿瘤医药市场的主体，年占市场总量的74%。其中美国的肿瘤用药支出从年的亿美元增长到年的亿美元，在全球支出中的占比从39%，上涨到46%，位居全球首位。
全球抗肿瘤药市场分布（单位：十亿美元）
资料来源：大成国际IMS
年以来，随着细胞免疫疗法的普及，全球抗肿瘤用药市场增速大幅提升。同时，抗肿瘤用药在全球药品开销中的占比也呈现稳定增长，其比重由年的7.30%增长至年的10.10%。
根据IMS预计，全球肿瘤药物市场将会在年达到0亿美元，在下个5年中平均增速为10-13%，美国市场仍会为全球增长最快的市场，增速约为12-15%。
肿瘤药物可分为治疗类药物和支持性药物。支持性药物如抑制呕吐药物，促红细胞生成素和一些干扰素等，其全球市场销量在过去5年几乎保持不变，年为亿美元，年为亿美元。目前，支持性护理支出约占全球支出的18%，低于年的25%。
癌症药物的支出主要集中在少数药物上，销量排名前35的药物约占总支出的80%，超过一半的癌症药物年销售额不足万美元。在过去10年来，新推出的癌症药物价格稳步上升。例如，美国年上市的癌症药物中位年治疗成本超过15万美元，相比之下，年新上市的癌症药物的中位年治疗成本仅为7.5万美元。大多数癌症药物（包括年治疗成本较高的药物）被相对较少的患者群体使用；据估计，在年，有87%的肿瘤药物治疗的患者人数少于00例。
年全球前二十大抗肿瘤用药销售情况
排名
公司
肿瘤处方药
销售额（亿美元）
1
Celgene
Revlimid（来那度胺）
81.87
2
罗氏
Herceptin（曲妥珠单抗）
71.40
3
罗氏
Avastin（贝伐珠单抗）
68.08
4
罗氏
mabTher/Rituxan（利妥昔单抗）
59.37
5
BMS
Opdivo（nivolumab）
57.40
6
AbbVie/强生
Imbruvica（伊布替尼）
44.66
7
默沙东
Keytruda（帕博利珠单抗）
38.09
8
辉瑞
Ibrance（palbociclib）
31.26
9
Astellas
Xtandi（恩杂鲁胺）
25.25
10
强生
Zytiga（阿比特龙）
25.05
11
Takeda/强生
Velcade（硼替佐米）
23.81
12
默沙东
Gardasil/Gardasil9
23.08
13
罗氏
Perjeta（帕妥珠单抗）
22.36
14
礼来
Alimta（培美曲塞）
20.62
15
BMS
Sprycel（达沙替尼）
20.05
16
罗氏
Actemra/RoActemra（托珠单抗）
19.61
17
诺华
Gleevec（伊马替尼）
19.43
18
Incyte/诺华
Jakafi/Jakavi（芦可替尼）
19.10
19
诺华
Tasigna（尼洛替尼）
18.41
20
Celgene
Pomalyst/Imnovid（泊马度胺）
16.14
资料来源：药渡
3.3抗肿瘤用药的发展趋势
靶向药物是抗肿瘤领域未来的发展重点。过去10年全球抗肿瘤领域的用药结构发生了很大的变化，3年抗肿瘤激素类药物占据了48%的市场份额，但年该比例已下降至24%，取而代之的是靶向治疗药物（46%）。此外，发达国家与新兴市场国家在用药结构上也存在较大差异，靶向治疗药物在新兴市场国家占比仅为27%，较全球平均水平低19个百分点。
资料来源：产业信息网
目前针对肿瘤治疗的处于研发后期的在研新药超过种，和10年前相比增长了60%。这些治疗肿瘤的在研新药约90%为靶向药，包括小分子化药和生物药。数据表明从年起处于研发后期的靶向生物药数量开始明显增加。
7（）
（）
放射性治疗
0.9%（4）
0.4%（3）
激素
3%（14）
2%（17）
化疗
15%（63）
8%（54）
靶向小分子
59%（）
47%（）
免疫疗法
23%（99）
42%（）
注:研发后期指处于临床二期及以后阶段的药物。
年全球范围批准了14个治疗肿瘤的新活性物质（NAS），这14个NAS全部为靶向治疗药物。包括9个小分子化药和5个肿瘤免疫治疗药物（2个PD-L1，2个CAR-T，一个ADC药物)。近年来，肿瘤治疗领域旧机制的药物批准通过的越来越少，如细胞毒性的系统化疗，激素治疗药物，放疗药物等。
已经被批准上市的肿瘤免疫疗法主要有五类：细胞因子、肿瘤疫苗、溶瘤病毒治疗、CAR-T治疗、免疫检测点抑制剂。其中免疫检查点抑制剂类药物临床应用最为广泛，用于黑色素瘤，肺癌，肝癌等十多种癌症的治疗。CAR-T疗法主要用于治疗ALL和DLBCL/DLBL两个适应症。
目前，在研临床管线中有60个不同机制的超过个分子处于不同阶段的肿瘤免疫疗法各期临床试验中，其中处于末期临床研究的主要有4种机制：PD-1/PD-L1,CTLA-4,IDO/INDO,CD19modulators(CAR-T）。
PD-1/PD-L1抑制剂,CD19modulators这三种机制的疗法占末期肿瘤免疫疗法临床试验的70%以上，正在进行的临床试验涵盖的癌种多达18种。IDO/INDO抑制剂类药物约占临床试验的17%，但是由于最近三期临床试验的失败导致其前景不很明朗。
此外肿瘤免疫疗法中广泛受到各界
