Influenceoftumourmicro-environmentheterogeneityontherapeuticresponse肿瘤微环境的异质性MelissaR.JunttilaFredericJ.deSauvageNature肿瘤的生成，与新生肿瘤细胞，与细胞外的基团，肿瘤血管和免疫细胞的共同进化密切相关。肿瘤的成功繁殖生长并最终发生转移，并不是单独被基因水平的改变所决定的，而同样受到肿瘤微环境的调控影响，后者将决定具有某种基因改变的肿瘤细胞是否得以优势选择而增殖生长。在这种情况下，将肿瘤看成是完整独立的“器官”，而不仅仅是转化的上皮细胞团块，来进行研究和分析，就变得至关重要。即便在同一个病灶中，肿瘤的表型也在发生着戏剧性的动态变化，支持肿瘤结构的基质细胞，生长因子的组成，血管供应，和免疫细胞之间的“交互协作”，处在动态的变化状态。肿瘤微环境的异质性将对治疗疗效和耐药发生产生巨大的影响。免疫细胞的浸润牵涉到多种细胞的参与，这些细胞群可能具有促进肿瘤生成或抗肿瘤的作用。同时他们的活动状态和在肿瘤团块中的位置也在发生着动态的变化；血管网络可以随着起源器官，成熟程度（外膜细胞的覆盖范围），间质压力和功能性改变而发生异质性。肿瘤相关成纤维细胞根据活化状态，在组织中的位置，压力反应和起源也在发生着显著的影响来自GenetechMolecularbiology的MelissaR.Junttila博士和FredericJ.deSauvage.在《Nature》上发表了一篇review，简要阐述了肿瘤细胞的微环境组成部分是如何共建肿瘤异质性，肿瘤中的基质细胞如何导致耐药的发生，以及在对抗肿瘤微环境肿瘤学家们所作出的努力和面临的挑战。Originandinfluenceofmicro-environmentheterogeneity肿瘤微环境异质性的起源CAF：肿瘤相关成纤维细胞正常的成纤维细胞阻碍肿瘤的生成，但CAF（肿瘤相关性成纤维细胞）则能够显著的促进肿瘤生长，与前者相比，CAFs具有过度分芽增殖，细胞外团块增生和独特的细胞因子分泌的特点（基质细胞衍生因子SDF1；血管生长因子VEGF；PDGF；和HGF）。血管血管生成的不平衡，不同的血管成熟度（外膜细胞的覆盖率），与恶化的淋巴管覆盖导致的灌流障碍，这些因素的协同作用，共同导致了肿瘤表型的复杂性和变异的间质压力。杂乱无章的肿瘤血管的分布和正常功能的丧失导致了局部缺氧和营养供给受损。与血管床的距离所创造的梯度，对药物的分布和作用与肿瘤细胞其关键作用。血管网络的这些变化，促进了肿瘤内部微环境的形成和瘤内与瘤间的异质性。免疫细胞T细胞的活化与checkpoint信号通路的激活和抑制有关。直接抑制T细胞作用的方式，是通过上调CTLA-4，PD1配体与受体的相互作用实现。间接抑制T细胞作用，则是通过培育一个肿瘤抑制的微环境，MDSC（myeloidderivedsuppressorcellpopulation)在其中扮演重要角色。肿瘤招募免疫抑制细胞，不仅仅抑制了免疫反应，而且通过释放促进血管生成的因子（VEGFA，bFGF等），来诱导血管生成。MDSC能够直接抑制NK细胞的功能，并促进免疫抑制T细胞的数量。尽管已经有针对nontumorcell的治疗（如贝伐珠单抗抗血管治疗，和免疫治疗）已经取得了很好的临床数据，，但是将对肿瘤微环境的理解应用于临床实践仍然面临巨大的挑战。这些挑战包括，直接分析人体肿瘤基质中的细胞成分，到应用对人体肿瘤的异质性的观察来建立preclinicalmodel,并阐明这种异质性与疗效，药物反应和耐药的关系。体外肿瘤细胞培养非常成熟，可以在培养基中加入细胞因子，化学因子和生长因子，来观察肿瘤细胞的反应，也能够和基质细胞一起培养，但是由于缺少血管和免疫细胞，这个模型无法模拟肿瘤微环境移植瘤模型能够整合肿瘤微环境的元素，比如血管和成纤维细胞，但是这些细胞来源于小鼠，而非人。同样，免疫细胞是缺失的。另外，这些研究也无法模拟肿瘤异质性。Patient-derived移植瘤模型可以通过将肿瘤进行体外移植来保存一些人体的肿瘤微环境特征，但，宿主处于免疫缺陷状态。Syngeneicstudy为整合血管，基质细胞和免疫细胞，还原肿瘤微环境提供了可能，但是这种小鼠cellline比较稀缺，并且存在免疫原性的问题，输注后可能引起炎症反应。autochthonousmurinetumor模型能够很好的整合肿瘤及肿瘤微环境相关的特征因素。肿瘤在原来的器官组织中生长并且演化出所有的异质性间质细胞类型但是突变负荷较低。尽管如此，产量较低，并且价格高昂。除上述的复杂性以外，肿瘤基质在肿瘤不同的发展阶段和在药物治疗之后发生的动态变化也需要进行更深入的研究，而这又是另一个未被征服的领域。对这些非肿瘤细胞进行建模研究异常艰难。向前看，我们能够知道的是，对肿瘤微环境的成分进行深入研究，我们需要整合多种preclinicalsystem,甚至，研发一种复合的基因工程模型。针对肿瘤微环境的治疗策略另一项重大的挑战是，基于目前对肿瘤应答反应的理解，尚不能发现一种可靠的biomarker。比如，尽管抗血管生成药物贝伐珠单抗已经在多种实体瘤中显示出延长生存，改善肿瘤应答的疗效，尚未找到预测性的biomarker。瘤内和瘤间的异质性能够解释为什么针对这些肿瘤基质的治疗在寻找biomarker方面举步维艰。这种异质性的存在，免疫细胞浸润的差异，也同样让寻找免疫治疗的marker变得复杂和艰难。在这些挑战的基础上，还不得不面对的是，在巨大的肿瘤异质性的阴影下，我们并不知道什么时候和如何在临床上对病人进行异质性状态的评估。因为肿瘤细胞和肿瘤微环境的对话在持续动态发生，考虑到病人接受多线的治疗，有必要进行多次的活检来评估和知道患者的治疗，虽然这样的工作已经在开展，但对病人是显而易见的负担。另外，用于评估实体瘤疗效的RESIST标准，是否适用于评估肿瘤微环境接受治疗后的应答情况？免疫治疗对这一标准的挑战尤甚，患者在接受免疫治疗后可能存在延迟的肿瘤退缩和假性进展。对肿瘤微环境异质性的深入了解，将有可能帮助肿瘤学家发现新的治疗策略，以获得更好和更长的肿瘤缓解；但显然，这不是一首简单的小情歌肺癌前沿vitalk
