作者：陈元达来自：蒲公英
：又是一年冬去也。坐在上海药物所的会议室里，泡上一大壶满含香气的白咖啡，打开WPS之后，我的思绪仿佛又回到了两年之前。“瑞师姐明天取材！”，一阵嘈杂的脚步声后斑驳的木桌旁依次站着各自就位的实验人员。首先由灵巧的硕士师姐将麻醉后小鼠开膛破肚，熟练地剪开右心房，暗红色的血液缓缓流出。将针头插入小鼠静脉后，年轻力壮的师兄们将慢慢一针头的固定液匀速缓慢的注入小鼠异常狭窄的静脉之中。老鼠的尾巴和胡子微微颤动着，心脏逐渐由红色变得透明。小鼠全身血液被固定液置换后，尸体变得异常僵硬，四肢和尾巴夸张地伸展起来。师兄们用大剪刀将小鼠的头剪下，博士师姐们拿着手术刀，像是剥坚果一样从后脑处撬开小鼠的头盖骨，用小巧精细的眼科镊子在冒着冷气的冰袋上分离好小鼠的皮层和海马组织。之后由我这个实习生把这些组织按照一定的顺序放入离心管并标号，然后将组织交给守在液氮锅旁的楚楚小妹。楚楚小妹挥动着大镊子，装有组织的离心管迅速地抬起又放下，液氮锅里响起“炸脑花”的嘶嘶声。作为“准研究生”的我和楚楚小妹合计着，再过几天就到了申请接种“出血热”疫苗的时间了，反正已经选择了药理学作为今后要发展的方向，“出血热”、“狂犬病”等等疫苗的接种怕是跑不掉了。那是一年前的冬天，研一的我和南开大学的室友在中科大厦的地下室食堂吃午餐，我还是没有接种过任何疫苗，聊着各自的课题组和今天老师上课布置的内容，我苦笑的说：我的思维在半年内已经跨越了近一百年，或许我已经成为了一名21世纪的准科研人员了，但是可能距离当今世界的发展潮流还差了几十年。
：
1.从病理学起步，在血泪中腾飞：
（1）肿瘤药理学的病理性起源：年3月“白血病”最初被命名为“血液化脓”，由一名“矛盾”的苏格兰医学家约翰·贝内特发现，但是他自己也认为这样命名是不恰当的，会造成后世的误解，但是具体的不恰当之处又在哪里，他自己也无法自圆其说。四个月之后，德国的研究者鲁道夫·魏尔肖指出，血液不可能变成另一种东西。但是如果不是血液自身的问题，又如何解释脾脏在病变血液流经后变大的现象呢？魏尔肖也无法证实他的观点，最终，这个病被命名为“白血病”，一个似是而非的名字。随后几十年，魏尔肖一直致力于白血病研究直到去世，并揭示了肿瘤发生的本质——难以解释的、扭曲的增长。从这以后直到今天，不受控制的、扭曲的细胞增殖成为肿瘤药物评价中最重要的指标。由无法进行量化评估的“血液化脓”到可以进行科学定量的血液细胞（主要是白细胞）的失控性病理性分裂，是肿瘤病理学也是肿瘤药理学的一次里程碑式飞跃。
年12月的早晨，医院的地下室里，已经从事病理切片研究近20年的西德尼·法伯厌倦了每日在显微镜下对于疾病的“冷眼旁观”，他要走到病人中间去，坐在诊室里，拯救“无可救药”的肿瘤医学。而他此举最大的底牌来源于他刚刚收到的一个包裹，里面有一瓶黄澄澄的化学晶体，后世的人们将之称为“甲氨蝶呤”。
“甲氨蝶呤”的研发起源于一次灾难性临床试验。露西·威尔斯曾经发现叶酸能够改善贫血患者的症状，使血液的一些指标恢复正常。受此启发，法伯猜想补充叶酸有可能使白血病患儿的血液恢复正常。于是他招募了一批白血病患儿，进行叶酸补充治疗。然而，与其预期大相径庭，接受了叶酸治疗的患儿体内白细胞的暴增速率提高了一倍多，患者的生存时间不但没有延长，反而被急剧的缩短，这项实验引起了医学界对于法伯这个“不负责任的、轻率的”魔鬼一致的口诛笔伐。但是法伯并没有因此而消沉，相反他想如果叶酸是白血病肿瘤细胞扩增必不可少的部件，那么如果阻断肿瘤细胞对叶酸的摄取，是否就可以阻止肿瘤细胞的增值呢？
受此启发的法伯立刻想到了他的一位化学家朋友——耶拉普拉加达·苏巴拉奥，一名在美国立达制药厂进行叶酸从头合成研究的、脾气古怪的外国友人。由于天然状态下的叶酸很难被提取，所以为了合成足够廉价的用于改善叶酸缺乏型贫血患者的人工叶酸，苏巴拉奥带领团队进行了刻苦的攻关。当然在合成目的产物的同时，一些叶酸类似物也作为副产物而出现，这些叶酸类似物可以和叶酸一样占据相同的作用靶点，却无法起到与叶酸一样的激动作用，也就是后世所谓的抑制剂，而其中最受苏巴拉奥推崇的是一个代号为PAA（碟呤天冬氨酸）的合成副产物。临床试验很快就再次展开，患者是一名叫做罗伯特·桑德勒的患儿，但是毫无效果，患儿病情一天天加重，还出现了剧烈的难以忍受的关节疼痛。3个月之后，患儿的生命已经快到了尽头，这时法伯收到了苏巴拉奥的结构修饰物——氨基蝶呤，并毫不犹豫地将其立刻注入桑德勒的体内。奇迹出现了，患儿血液内的白细胞迅速减少，一个月以后，患儿出院了，他已经变得和正常同龄的每天喜欢上蹿下跳的孩子一样了。
法伯的第一次叶酸疗法的失败已经激怒了院方，第二次PAA的失败已经彻底让他的病理学研究被正统的医学研究所唾弃，法伯被发配到最阴暗、最偏僻的角落，医学院的一些“正义之士”站出来呼吁抵制使用化学小分子对于肿瘤的治疗，要让孩子们“有尊严的”、“平静的”死去，但是氨基蝶呤的成功彻底让这些所谓的“正统人士”闭嘴。随后，法伯的激情洋溢的论文于年6月8日发表，几个月之后，法伯收到了一位署名为玛丽·拉斯克的来信。玛丽·拉斯克是一位天才的营销大师，并一生致力于肿瘤基金的公募及游说政府进行肿瘤治疗领域的投资。法伯的天分和在肿瘤领域的热情感染了玛丽·拉斯克并成为了她的第三任丈夫。在玛丽·拉斯克充足的资金注入下，法伯基于白细胞计数的药理研究平台迅速建立，直到今日，基于肿瘤细胞计数的药物评价方式仍是不可逾越的肿瘤药物评价经典模型。
（2）药理学在血泪中的腾飞：无论是西医还是中医，其最终药效学的评价都必然以成功的人体实验为准绳。但是在药物研发早期，不成熟的化合物结构及模棱两可的初次用药量在病人中的施用很容易造成医学界难以承受的巨大灾难，在基于模式生物和细胞培养的成熟临床前药理学体系建立之前，每一次新药的变革都需要付出血与泪的代价。而终结药理学无序发展的最后一次大规模药物毒害事件，就是著名的“反应停”事件。
沙立度胺
最早由德国格仑南苏制药厂开发，年首次被用作处方药。沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。因此，此药又被叫作“反应停”。
年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了“畸形的原因是
催眠剂反应停
”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
但是在这场全球性的“药害浩劫”中，美国成功的置身事外。原因在于在“反应停”在美国的上市中，由于缺乏严谨的临床前实验，没有达到美国药监局的上市标准，所以被推迟上市，从而挽救了美国数以百万计的妊娠期妇女。
从这之后，以美国药监局的评价标准为准绳，欧洲、日本的药物评价体系迅速建立。毒理评价、生物等效性、血药浓度暴露量等一系列的专业术语迅速得到普及，“致癌致畸致突变”的经典特殊毒性作用评价被引入各种药物评价标准中。至此，不经由模式动物实验或只经由漏洞百出的动物实验就投放市场的药物研发模式被各国政府所抛弃，经由先导化合物的发现到最终成药的上市，医药学家再也无法“随心所欲”的开展不负责任的临床试验，为人民健康和科学用药奠定了基础。同时，严谨的大规模的标准化评价的应用也为药理学的发展叩开了新世界的大门，一大批学者涌入这一需求巨大的领域，职业的临床前药理评价人员和职业的临床药理评价人员和单位迅速建立，脱胎于病理研究的药理学已经足以自立门户，向着更为专业化、更为产业化的方向发展。
2.天然化合物母核的黄金年代，基础药理学的婢女时光：
从19世纪上半叶直到八十年代早期，伴随着化合物提纯解析手段的优化，从早期的酸提碱沉法到四大色谱的应用，药物化学领域经历了黄金发展的时代。从最初巴拉·赛尔苏斯提纯“鸦片酊”开始，人们从各种动植物、染料、微生物、海洋生物中提取出天文数字的化学小分子，并基于这些化学小分子母核，经过各种人工化学修饰，通过简单药理模型的评价，一大批化学小分子作为药物走向了临床。但是随着天然资源的逐渐消耗殆尽以及传统西医体系框架下的药物储库的丰富和完善，从天然产物中随机获得活性化学先导化合物的工作越来越困难。而且随着化学分子大数据库的建立以及高通量筛选技术的简易化、普及化，已有化合物的再评价也越发困难。新母核化合物的发现速度从一二百年前的一个植物几百种到几十年前的一个植物十几种再到现在的几种或者根本就没有新规化合物的出现，我们不得不遗憾地宣称，属于天然产物药物化学家的黄金年代已经落幕，药物研发的领域今后将不再是天然产物化学家的冒险场和掘金地。
而在这场轰轰烈烈的天然药物化学家的掘金时代中，药理则更多偏重处于一种辅助的地位，如果把这一时代的药物化学家比作拯救黎民脱离病魔的神，则药理学扮演的更多的就是为神服务的侍女。如果说新药是药物化学家的孩子，那么药理学家则更像是为这个孩子存在的合理性和必要性据理力争的律师。药理学家总是依据现有的医学检验手段和建立起来的模型，搜集足够的证据为化合物从实验室走向临床搭建一条道路。在这一时期，药理学大多处于一种后知后觉的地位，很多时候，经过模型验证的药物已经上市多年，但是该化合物治愈疾病所依据的原理和作用靶标还不可知。由于还没有标准化的代谢模型和毒理模型对所有化合物进行统一标准化的评价，很多时候药理研究无法正确地预测出药物对人体的代谢和毒性状况。如作为药物常用溶剂之一的吐温-80，经标准化代谢毒性测试后对狗具有肝毒性，但是在人体中吐温-80则没有肝毒性的副作用。通过这一研究，人们不禁要痛惜，在上个世纪以吐温-80为溶剂的先导化合物很可能由于并不存在的肝毒性而饮恨。
在这一个时期所建立的药物评价模型很多是采用手术、化学诱导、行为诱导和饮食控制等的方式进行模拟。而用于判断模型是否建立成功的标准大多通过模型行为表征的指标。如采用手术的方式造成小鼠皮层损毁导致记忆缺失或者通过基底核喹啉酸注射的方式造成小鼠的行为学指标的障碍。但是现代研究证实，很多之前进行药物评价的模型并不可信。纵然经过手术摧毁了大小鼠部分大脑皮层产生的模型具有和阿尔兹海默患者相同的记忆障碍症状，但是在现实中很少有阿尔兹海默的患者是由于手术产生的大脑皮层损毁造成的。或者是通过向小鼠大脑中注入人工改造的Aβ造成老年痴呆模型。但是现已有多项研究证实，有些化合物虽然能够将小鼠脑内的Aβ大量清除，但是并未丝毫改善患者的记忆和行为损伤。由于致病机理的不一致性，很多之前的模型其实是无效模型，甚至由于造模产生的大创口组织的损伤导致模式生物代谢和生物学功能的异常，以其为基础的化合物评价实验甚至会对化合物实际的临床应用造成误导。再比如用反复刺激造成模式动物抑郁的造模方法，由于是采用行为造模的方式，其发病机制和作用机制本就不明确，因而通过并不明确的方式造成的不明确的评价模型，对先导化合物在临床上的实际应用，其模拟度实在是有限。另外由于人体系统的复杂性，即使是辅助以小室共培养、器官芯片等手段，二维的细胞培养对于肿瘤实际在患者体内的微环境模拟仿真度还是极其有限。
3.理性化学母核的设计，从交响乐的击鼓手到指挥员
经历过天然产物掘金大时代的鼎盛和降温，无数药学工作者开始产生迷茫，今后的新药研发之路到底应该怎么走？其实得益于几百年间人们对于基础研究孜孜以求的不断积累，现在终于到了人们开始逐渐收获的年代，基于几次重大的生命科学领域革命，今天的药理学家已经从幕后走到台前，从一名过去为新生化合物击鼓呐喊的击鼓手逐渐成为新药研发的标杆、药物开创前沿的指挥者和先知，一个可以发现预测药物明日之星的先知。
重大科技突破之一，“中心法则”和基因测序的兴起导致的转基因和基因改造评价模型的诞生。
中心法则首先由佛朗西斯·克里克于年提出，并于年在《自然》上的一篇文章中重申。中心法则确定了生命信息的储库位于DNA。生命结构以蛋白为载体，而疾病的产生大多是由于蛋白的结构和表达异常，归根到底是DNA的遗传信息发生了异常。在多种疾病尤其是肿瘤中，多份流行病学显示家族病史在肿瘤发病因素中无可比拟的相关性。即使是在肺癌这种和吸烟呈明显线性相关的疾病中，有研究显示，同样在吸烟人群中，有家族病史的人群较之无家族病史人群的肺癌发病风险提高数倍，在家族中具有3名以上的肺癌患者时，其直系亲属的肺癌发病风险甚至要提高十倍以上，且该发病风险与每次吸烟总量没有关系，甚至有些肿瘤遗传学家提出“致癌中性基因积累”的学说，认为癌症是由于具有致癌因素的中性突变逐渐积累到达一定的量所产生的。由于有些人群天生具有多种致癌中性突变，所以肿瘤发病时间及风险较之没有或很少致癌中性突变积累的人群要提前很多。其中最明显的病例是儿童视网膜肿瘤，有研究显示纯合子突变患者在婴儿期内就会产生肿瘤，而杂合子的发病年龄在六岁之前，而野生型患者的发病时间则可能在十几岁。
基于“基因突变致病”的理论，大量的转基因模式生物被开发出来，大量的基因改造技术被用于疾病及正常细胞。像是之前的基于质粒载体的瞬时高表达、基于siRNA的表达抑制、基于转座子表达的稳定基因遗传以及最近很热门的Zinc-Finger、TALEN、CRISPR-Cas9和NgAgo技术。首先由流行病学家或临床医生基于大量的基础医学样本的组学分析确定某基因和疾病之间可能的遗传性，再由基础医学家或生物学家通过特定基因的过表达和敲除技术对特定基因和疾病的相关性和必要性及所处环境的特殊性进行严谨的反复论证，甚至还有些研究对缺失基因进行再次过表达或Rescue，从而再次证明自己的观点。在目的基因和疾病的相关性得到确认之后，接下来就会分析基因表达蛋白所处的生物学通路或及其本身结构，对其是否能成为一个可被调控的药物靶标而进行论证。在目的基因作为药物靶标的可行性得到证实之后，通过建立完善的先导化合物评价平台的方式对于结构设计的化合物进行全方位的评价和筛选就是目前药理学所普遍采用的筛选模式，当然以上的所有技术突破还要得益于Sanger测序的完善和二代测序的发展。
重大科技突破之二，药靶蛋白晶体超微结构光源成像技术的发展导致的药物模拟软件的应用和完善。
借助于自然光和显微镜，人们可以将眼前的事物放大成百上千倍。借助于这种技术，我们能观察到组成我们人体的基本单位——细胞。但是在药物研究中，这种放大倍数还远远不够。为了透彻地分析出药物小分子的作用方式及作用部位，人们急需一种更为精准、放大倍数更高的成像技术。人眼能分辨的最大尺度被光源波长所限制，但是计算机的出现弥补了人眼的这一不足。通过计算机对于超强激光轰击蛋白晶体时发生反射光的捕获，计算机能够在蛋白质晶格结构被破坏的几个飞秒之前捕获到蛋白质晶体的三维结构构图。当然无法否认，对于一些蛋白我们缺少有效的结晶手段，且目前这种晶格解析手段还远远无法做到普及到大街小巷的程度，但是这并不妨碍人们对这一技术的依赖和追捧。而基于已知结构的蛋白质库，各种用于模拟化合物和蛋白之间相互作用的软件以及各种计算机算法逐渐出现在人们视野中，通过这一技术，人们可以借助计算机而非繁琐的实验对于化合物和靶标蛋白之间的亲和力和特异性进行预测。虽然这一技术的精确性还有待商榷和提高，氨基酸和核苷酸的位阻参数和韧性参数还不完善，但是这一技术的诞生导致的人力、物力和时间的大幅度节省足以使所有药学工作者感到兴奋。甚至，我们通过合理的计算和建模，还可以创造出这个世界上可能就不存在的化学结构母核，并直接通过计算机模型进行结构优化，这在过去是无法想象的。
4.百年展望，肿瘤药理学指导下的新概念药物研发
如果说上个一百年是药物化学发展的黄金百年，那么从现在开始的下个一百年就是药理学发展的黄金百年。经过近百年的积累，人们从简单的无序药物筛选已经步入了基于疾病发病机制的理性药物发现阶段。我们已经十分肯定的说，未来新药研发市场的角逐关键在于药理平台的升级和创新，虽然如今的中国药学界有近一半还在走“中药现代化”的邪门歪路，但是不可否认，化合物评价规则而非母核创新将引领新时代的药物研发。
药物创新的关键在于筛药规则的改变，基于对于疾病病灶和病理学生物通路的进一步理解，传统的药理评价指标正在被逐步的颠覆，我们对于疾病的理解更为透彻，因而我们能够创造的治疗手段也更为灵活复杂。
单就肿瘤激酶抑制剂来讲，未来的激酶抑制剂必然向着更为微观和更为宏观的方向发展。简单来讲也就是通路之下和细胞之外。
细胞之外——肿瘤激酶抑制剂的宏观发展方向：
肿瘤是一个系统性疾病而非一个局部疾病，肿瘤抑制剂的作用必然受肿瘤微环境的影响。如近些年热门的靶向于肿瘤新生血管而非肿瘤细胞本身的VEGFR抑制剂，或者用于改造肿瘤细胞免疫识别的PD-1抑制剂，可以肯定的是，肿瘤微环境的构成远远比我们想象的要复杂得多。肿瘤细胞的行为与原发部位之间的关系、包括在循环系统中不同的血液成分与肿瘤细胞侵袭能力的关系或是肠道菌群和胃癌细胞之间的关系，神经递质和胶质细胞瘤之间包括小胶质细胞和胶质瘤细胞之间的关系，血脑屏障和肿瘤侵袭因子之间的相互作用等等令人兴奋的研究领域还都是一片广阔的处女之地，而其中所具有的可开发价值远远超乎我们的想象。当然要想在这些领域开启价值巨大的金矿，其关键仍要依赖于筛药模式和药物建模的创新，从目前的技术发展最可能在这片领域开发中拔得头筹的技术是器官芯片和3D生物器官打印技术，而从长远看来，具有生命支持系统的3D生物打印技术将在这一领域打开全新的大门。
通路之下——肿瘤激酶抑制剂的微观发展方向：
通路的改变主要基于基因诱导的蛋白表达和形态方面的改变，而通过小分子抑制转录因子和DNA构象解旋等源头生命过程则有可能在更为本质的方向解决疾病对人类的困扰。而这种抑制剂的产生则必然要依赖于药物制剂的发展，即纳米级高生物融合细胞核选择性药物制剂的研发。如最近热门的CRISPR系统中的Cas9酶，NgAgo作用酶就很适合靶向于特定DNA区域的药物欧联载体的研发。原子之间的相互作用归根结底是立场之间的相互作用，物质的构成最终是能量的一种表现形态。在一百年后，随着科技的发展，我们不难预测出人类有可能通过电磁波、激光、光子射线等纯能量手段模拟药物作用的立场，从而实现对于特定疾病的治疗，当然这种技术目前还只能是存在于想象中的可望不可及的未来科技。
：
1.药理学课题立项的创新点在哪里？
总结近些年来的肿瘤药理学的项目立题，药理学课题的立题依据创新点无非就是3点：
新母核、新靶标和新技术。
如果把一个课题组比作是一辆向前高速行驶的列车，新母核是为这个列车加油、新靶点是为这个列车的前进铺设铁轨，而新技术是为这辆列车更换车轮，使之能够胜任更为复杂的地形。
以新化学结构母核为依据的药理学研究课题是药理学最为传统的研究形式。新的化学结构母核来源于之前合作过的化学课题组，其立题保障一方面在于前期实验的初步结果、另一方面的保障在于对前期上市药物的结构修饰或晶形突破。这一类的研究可操作性最强，实验设计有据可循，实验意义也可能很重要，其主要价值在于化合物结构的新颖性和所治疗疾病的紧迫性和重要性。
以新靶点为依据的药理学研究课题是对课题组整个药物筛选平台进行扩充。新靶点对于药理学评价指标的背景意义解析可能要求更高，有关于相关靶点的可操作性有可能以有人铺路探索，也有可能一无所知。方法有可能有一半以上需要自己摸索。而且如果后期没有高活性的先导化合物入组，很有可能影响因子很低，但这并不会否定新靶标平台的价值。当然风险和机遇同在，如果能够找到作用于全新靶点的小分子，那么很有可能是该领域的No.1。
以新技术为依据的药理学研究课题如同换个视角看世界，首先必须保证现有方法相对于原有方法的先进性或可以相互补充的必要性。为了和之前的药理学研究呼应，新方法必然要先探索老问题。方法学的建立一方面要对所需研究方法的实验原理和技术瓶颈具有深刻的理解，另一方面需要了解新技术所能解决的老问题在技术视角的优越性和互补性。药理学研究不是基础方法的研究，新技术课题是已知方法在新领域的应用问题，在搞清楚新试剂盒的原理的同时，必须对原理保持深刻的理解，哪些步骤是冗长无用故弄玄虚的，哪些细节还可以优化，新技术的药理学课题可能实验周期较之前两种课题短，更容易出高水平成果，但是切记要首先搞清楚基础实验和你所在领域之间技术发挥领域的不同并由此可能带来的问题。当然这种课题并不是很常见，具体价值还要看技术平台的普适性和所解决问题的重要性而定。
2.经典药理学新药临床前筛选平台的构建和未来药理学新药临床前筛选平台的展望
完善、经典的药理学临床前新药评价体系包括分子、细胞、模式生物三个水平。分子深入探究药物和标靶小分子之间的相互作用，而在细胞、模式生物中则集中探讨更为复杂的情况下化学小分子和药物靶标之间的相互作用，三个层级的通量依次降低，但模拟精确度逐步提高，互为补充为先导化合物做出最为完善全面的评价。但是由上文所提到的那样，由于通路之下，细胞之外已经成为药理学新的令人振奋的领域，所以原有的经典体系也必然会暴露出越来越多的不足，而基于在基础科学中我们所取得的巨大突破，不难预测未来的药理学临床前筛药平台将会增加力场水平的层级和器官水平的层级。
力场水平：得益于目前分子对接技术的逐渐成熟和完善，以分子间作用力场为评价指标的药物研发模式已经日趋成熟。虽然到目前为止，分子作用力场水平的研究大多还只处于评价后的验证阶段，很难在评价早期对于化合物活性进行准确预测，但是基于这种研究的分子药物设计工作早已如火如荼的展开。不难预期，能量、分子力场等原本只存在于物理领域的概念将会被越来越多的引入到药理学评价中去。
器官水平：在刚刚过去的年，中国人已经成功的运用3D生物打印技术完成了人类肝脏的打印，虽然相较于在自然状态下的肝脏，这个人工肝脏的尺寸还较大，一些代谢指标也存在差异，但是随着技术的进一步发展，尤其是人工支持系统的加入，生物3D打印技术将为先导化合物从细胞到动物之间的评价提供更为可靠、详实的数据。而基于器官间不同细胞之间的相互作用，尤其是循环血液和循环淋巴液的引入，将为药理学研究打开新世界的大门。而且，随着3D打印及器官芯片技术的进一步完善，多器官芯片或多打印器官耦联建立的系统性先导化合物研究平台，将会引起整个新药评价体系翻天覆地的技术革命。
石破天惊大事件！——EAI研发背后。
在年的美国圣地亚哥诺华基因研究所肿瘤激酶部的技术员YongJia，在采用均相时间分辨荧光技术（HTRF）搭建化合物与激酶相互作用的评价体系的时候，苦于多种激酶还很难找到商业化的抗体，于是灵机一动，既然激酶都是通过蛋白磷酸化起作用的，那么为何不直接采用ATP的抗体，来反向评价激酶诱导蛋白质磷酸化的作用呢？
说干就干，由于ATP抗体的商业化已经很成熟，平台很快就搭建好，同年在《分析生物化学》杂志上发表了其方法学的文章。但是这种方法较之正常方法是存在很严重的缺陷的。
由于很多激酶自身就存在ATP酶的活性，因此对于ATP富集体系，其对于抑制剂的区分度很低，但也正是由于这样的缺陷，对于一些激酶弱抑制剂，该方法具有其他技术无法比拟的灵敏性。但是抑制活性那么弱的化合物，筛选出来又有什么用呢？YongJia很快就给出了答案。
肺癌是目前世界上肿瘤致死疾病中最为广泛的类型。吉非替尼、厄洛替尼等靶向抑制剂的研发为处于绝望晚期的肿瘤患者打开了一条新生之门，但是几乎百分之九十以上的患者都在几个月后出现了耐药，其中最为常见的类型是标靶蛋白TM耐药，针对该基因突变，年AZD横空出世，由于只靶向于具有TM突变的标靶蛋白，而对非肿瘤细胞的无突变蛋白抑制活性很弱，AZD不但是肺癌晚期患者的福音，也是抗肿瘤药物史上理性药物筛选的巨大成功。但是，AZD也存在诸多的耐药突变，在前临床试验中，标靶蛋白上的CS突变被认为是占比最高的耐药突变，如何克服CS耐药突变继续延长肺癌患者的生存时间就成为摆在药物学家面前一个诚待解决的问题。
在这场与肿瘤赛跑的斗争中，YongJia凭借其高灵敏度的HTRF技术，用了不到一年的时间设计出了能够克服该类耐药突变的化合物——EAI。不同于以往的药物，EAI在设计初期采用了非二聚化的标靶蛋白作为其抑制对象，但是在实际病例中，二聚化的标靶蛋白和非二聚化的标靶蛋白同时存在，因此EAI对于在细胞和动物中的肿瘤增值活性很弱。但是幸运的是，人们在于肺癌进行抗争的同时，研发出了一种叫西妥昔单抗的抗体药物，该药物被认为具有抑制标靶蛋白二聚化的作用。在EAI联用了西妥昔单抗之后，其作用活性得到了提高，达到了成药的量效标准。
虽然说在实际的临床应用中，通过西妥昔单抗解聚标靶蛋白二聚化的作用方式有可能会带来意想不到的毒理活性，有可能使EAI的临床申报之路困难重重，但是透过EAI的研发，我们无法忽视一个巨大的现实，那就是肿瘤学药理的根基，基于肿瘤细胞增殖能力的药物评价标准正面临着前所未有的挑战，而这足以颠覆整个传统肿瘤药理的研发模式。弱抑制剂高敏感技术的成熟意味着在不久的将来，肿瘤药理学将会迎来一阵巨大的弱抑制剂上市狂潮。
一大批被用来固定蛋白构象、抑制蛋白之间的相互作用，抑制特定病理构象蛋白的小分子弱抑制剂会逐渐进入人们的视野。人们将不再像是今日这般将增值抑制的希望寄托于单个小分子的作用，而是通过一系列分工明确，形态各异的小分子配合作用共同起到治疗癌症，延长患者生命并降低药物毒害的目的。
3.足以改变未来制药科学的重要科技机遇
药学是一个综合交叉学科，在多个领域的发展都可能引发药学研究意想不到的变化和大革命，具体可能的全景式潜在机遇小编也没有个头绪，也基本上没有人能够看得那么清楚，在这里也就能就所知道的那么一点点东西大致的坐井观天一下：
（1）3D细胞打印技术和器官芯片：
3D打印的玩具和3D打印的食物已经走进了我们的日常生活，今天在淘宝上花上几百几千块钱，我们就可以购买到一部3D打印机。在医学中，以3D打印技术制造的血管、皮肤和骨骼牙齿也逐步进入移植领域。在过去的年里，在中国，3D打印的肝脏也已经完成，这些发现无不提示着我们药理学的一次即将到来的飞跃式革命——器官水平药物筛选平台的建立。现在在中国，3D打印技术的大多研究目的都是为了器官移植，但其实内脏的移植还远远无法完成，我们欣喜的发现，中国的3D生物打印公司没有药理学家，没有药理学家，没有药理学家！（重要的事情一定要说三遍）这将是药理研究人员的巨大机遇，谁先抢占这个市场，谁将是未来药理学界的百万富豪。以器官移植为最终目的的3D生物打印技术必然缺少生物支撑系统，但是如果是以药物筛选为最终目的的3D打印技术，就必然面临着开发生物支撑系统的任务，我们要在血管中灌入血浆和血细胞，在淋巴管内灌入免疫细胞，在总静脉后连上透析机，在3D打印的肺脏中注入空气，在3D打印的胃内接种上肠道菌群，甚至在缺乏免疫细胞灌注的打印器官上注入肿瘤细胞，待肿瘤发育后再次灌入免疫细胞，从而获得最接近人体内环境的肿瘤药物筛选模型，得到以往实验中无法得到的数据，开创肿瘤药理学新的历史蓝图。
（2）二代CRISPR-Cas9技术的研发
CRISPR-Cas9的一代技术即由Cas9酶诱导产生的基因敲除技术业已完善，但是通过引入同源修复模板产生精确基因编辑的技术还在编辑效率上存在着巨大的缺陷。去年在《生物技术》杂志上XiquanLiangJasonPotterShantanuKumarNamrithaRavinderJonathanD.Chesnut发表了一篇技术性文章，用只有98bp的不对称同源修复模板代替原来的动辄几千bp的同源修复质粒将基因精确编辑的效率从原来的不到5%提高到50%甚至是60%，HuibinTang和JosephBShrager在分子生物学杂志上发表展望文章认为，以对于肿瘤细胞具有高度选择性的溶瘤病毒为载体，插入特定致癌突变的同源修复质粒，将有望成功终结癌症，他们将这一未来技术称为分子手术。不难想象，在不远的未来，通过一系列的技术壁垒攻克，人类能够研发出精确编辑度在90%以上的CRISPR-Cas9基因编辑技术，以该系统为内容物的溶瘤病毒能够在基因水平上真正治愈癌症，为绝症中的人们带去希望，而这一项突破必然是21世纪肿瘤药学领域最为光辉灿烂的一幕。
（3）定量生物学指导下的肿瘤数学模型、肿瘤力学模型和肿瘤公式的发现
生物力学并不是一项年轻的学科，基于现有的科技水平发展，测量原子间的相互作用力已经不是什么困难的事情，但是这种技术在肿瘤领域的应用还不是很多，而基于这种研究所建立的药物筛选模拟软件和化合物设计算法也还处于起步阶段，肿瘤学需要数学家，肿瘤学需要物理学家，肿瘤学更需要力学家。不难预测，在不远的将来，肿瘤学将会出现一位类似爱因斯坦的理论研究巨匠，用简单可量化的公式而非肿瘤的十大特征来描述这种疾病各种复杂条件下的相互作用关系，可能在本世纪中叶，人们就能够通过简单的公式计算或精确地数学模型而非繁琐的复杂实验来预测化合物和肿瘤系统之间的相互作用效果。当然如果有人能够成功地肩负起肿瘤数学研究所的重任，这也将是赤贫阶级一跃翻身的巨大机遇。
烈烈寒风中，一个形神颓废的乞丐行走在熙熙攘攘的大街上，周围人会时不时的投来一个怜悯的目光，然后扔几个铜板到他的碗里。有一个富翁问他，如果我给你1万元，你会干什么？
乞丐说，我会用来买更厚的棉服，更舒适的垫子，每天能够快速来往乞讨之地的交通工具，这样就能更好的乞讨。富翁问，如果给你十万呢？乞丐笑了笑，那我就雇佣几个人帮我一起乞讨，我每个月收租就好了。富翁又问，那如果给你几百万呢？乞丐笑了，那就再好不过了，我可以把这个区域的所有乞丐都清走，然后自己雇佣一个乞讨团队，牢牢把握住每一个适合乞讨的摊贩路口。然后呢？富翁问。然后？然后我就不必再乞讨啦！
1.创业——科技创新如何撬动市场经济的杠杆？
21世纪，在金融资本持续贬值的今天，作为一名新世界的赤贫阶级，即使成为一名年薪百万的打工皇帝，如果不借助住房贷款，在十年之内也休想买房，而成为一名年薪百万的打工皇帝之路，本身又是异常曲折漫长的，因此创业成为当今年轻人一个挥绕不去的永久话题。在资本运作、风投云涌的年代，科技创新似乎是创业活动中最为微不足道的一个因素。在大学里，各类创业社团的领导者，每天高喊着致富的口号，动着和街头小贩没什么区别的小算盘，大学生养猪、大学生卖袜子、大学生卖关东煮、大学生推着小车走街串巷的炸脑花。作为曾经跻身于其中的一员，疯狂之后感受到了是深深的无力和绝望。
致富一共有两种渠道：一是成为一个牛人；二是跟着牛人一起干。作为一名创业成功的前辈校友，曾经坐在自己的办公室里这样对我说，过来看看，如果有可能的话加入我们，他友善地对我发出了邀请。半年之内，我见过了政府部门的厅长、学联部的主席、金融财团的大亨，在自惭形愧的无力感之后我的内心又有了忧愁和深深的恐惧。或许他们一句话就能让一个卖衣小贩成为高档服装品牌的代理商，或许他们只需要抬抬手，我就能霸占十几处停车场，每天收收停车费，过上衣食无忧的小日子，但是作为代价，我必须将自己的命运和他们绑定在一起，我不喜欢这种无法掌握自身的不踏实感，很有可能在某个阳光明媚的清晨，一觉醒来，又变回了那个不学无术的穷光蛋甚至是一只脚踏入了监狱的大门。我要成为牛人，我要掌控自己的命运！抱着这样的想法，我告别了声色犬马的虚幻，告别了我生命中的第一个女友，南下上海，寻找着挣脱捆绑在新世界赤贫者身上牢固枷锁的方法。
读书是为了成为有钱人？别做梦了。生物学研究就注定了一辈子的苦逼和清贫，在中科院生化所的研究生群里，有人这样的嘲笑我。在中科院，在同时代中国最强大脑的聚集地，没有创业社团中那种打了鸡血的激昂亢奋，更多人一脸落寞和被一只有形的手，推向科研巨坑的痛苦。潜意识里大家觉得做销售是不对的，但是在调侃的时候又会说如果没钱了就去做几年销售，很多人把做实验比作搬砖，很多人厌恶自己的生存环境却又无可奈何。在上海中科院，每年都有人毕业、也每年都有人肄业、还每年都有人退学，人们满怀期待的到来，又一脸落寞的离去。实验做不好就不能毕业，毕不了业就只能睡大街。实验做得好就能毕业，毕业之后还是睡大街。博三的师姐顶着一张漂亮却恨嫁的脸，拿着一万二的工资，消费者每个月六七千块钱的房租，或是还着每个月六七千块钱的房贷，任由着生活的狂潮裹挟着麻木和恐惧的内心，把所剩无几的青春一扫而空。别学姐，博士有了，啥都没了。自习室雪白的墙壁下，在一个不起眼的角落里写着这样一行小字，在字码后面还画有三滴泪水，在巨大花白的墙壁上显得尤其刺眼。中国人喜欢稳定安全、短期回报高的投资，而周期长、投资大、风险不可控的药理学投资无疑并不被稳稳幸福着的中国人所青睐。
在稳定压倒一切的中国资本市场，药理学投资如何突破壁垒，突围而出，这无疑需要巨大的智慧和耐心。
2.赤贫药理新人创业从何起步？
作为一没资金、二没人脉的药理新人，应该如何规划自己的创业第一步呢？我们应该依靠着何种主题的路演吸引投资人的
